Statini i koenzim Q10

Email facebook twitter LinkedIn gbuzz
primar. Mislav Klobučić, dr.med. spec. internist, subspec. kardiolog, Spec. ordinacija za internu medicinu, Bjelovar

Ima li razloga za rutinsku nadoknadu CoQ10?

Statini i koenzim Q10

Danas su brojna upozorenja o mogućim posljedicama smanjenja sinteze CoQ10 uz terapiju statinima. Tri su polja od posebnog interesa: primjena statina kod bolesnika sa zatajenjem srca, nadoknada CoQ10 u terapiji statinima inducirane miopatije i pojava novonastale šećerne bolesti uz terapiju statinima.

U Sjedinjenim Američkim Državama 25 milijuna ljudi svakodnevno uzima terapiju inhibitorima hidroksimetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reduktaze - statinima. Najnovije smjernice za prevenciju kardiovaskularnih bolesti koje su ove godine izdali American HeartAssociation i dodatno American College of Cardiology, prebacujući naglasak s vrijednosti kolesterola na kardiovaskularni rizik, povećavaju broj potencijalnih korisnika statinske terapija u SAD na 56 milijuna.

Ima li opravdanja za tako široku primjenu inhibitora HMGCo reduktaze?

Upravo najnovije američke smjernice pokazuju da se statine danas ne smatra samo lijekovima za redukciju serumskih vrijednosti kolesterola ondje gdje je dijeta zatajila, nego su oni danas lijekovi koji se primarno koriste za smanjenje kardiovaskularnog rizika tamo gdje je on procijenjen kao visok, pa čak i kada nije primarno uzrokovan visokim vrijednostima serumskih lipida. Statini naime ne smanjuju rizik od kardiovaskularnih bolesti samo redukcijom kolesterola. Pad kardiovaskularnog rizika je rezultat i učinaka statina koji nije uzročno-posljedično vezan sa smanjenjem vrijednosti kolesterola, već je posljedica inhibicije mevalonatnog puta i posljedično smanjene proizvodnje isoprenoida. Smanjena aktivnost malih GTP vežućih proteina Rac, Ras i Rho, čija je aktivnost ovisna o izoprenilaciji, odgovorna je za antioksidativne, antiinflamatorne i antiaterosklerotske učinke statina, koje  nazivamo pleiotropnim učincima. Tako npr. primjena atorvastatina dovodi do poboljšanja endotelne funkcije kod pušača unutar svega 48 sati. Dakle, daleko ranije nego što se laboratorijski mogu evidentirati promjene serumskih lipida.

U velikoj Jupiter studiji, primjena 20 mg rosuvastatina dovela je do smanjenja rizika od infarkta miokarda za 54% i smanjenja rizika od moždanog udara za 48%, iako su inicijalne vrijednosti LDL kolesterola u studijskoj populaciji iznosile manje od 3,4 mmol/l[i]. Neke druge strategije liječenja hiperkolesterolemije, unatoč sličnim redukcijama serumskih vrijednosti kolesterola, nisu se pokazale jednakovrijednima u redukciji kardiovaskularnog rizika, jer nemaju spomenutih, o redukciji kolesterola  neovisnih pleiotropnih učinaka - nema npr. jasnih dokaza da uporabu ezetimiba, inhibitora crijevne resorpcije kolesterola, unatoč padu serumskih vrijednosti lipida, prati i pad kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

Zato je danas u procjeni opravdanosti propisivanja statina naglasak ne samo na serumskim vrijednostima kolesterola nego primarno na procijenjenom kardiovaskularnom riziku. Naime, osobe visokog rizika čak i kada nemaju visoke vrijednosti kolesterola imaju uz terapiju značajno niži kardiovaskularni mortalitet i morbiditet. Kako su pleiotropni učinci proporcionalni primjenjenoj dozi, smanjenje kardiovaskularnog rizika podrazumijeva primjenu visokopotentnih statina i posljedičnu značajnu redukciju vrijednosti kolesterola na ranije najčešće nedostižne vrijednosti – ciljna je vrijednost LDL kolesterola u sekundarnoj prevenciji danas npr. ispod 1,8 mmol/l.

Dok se pleiotropne učinke statina uglavnom promatra u pozitivnom svjetlu, nužno je znati da o mevalonatnom putu sinteze ovisi i sinteza koenzima Q10.

Koenzim Q10 (CoQ10) poznat i pod nazivima ubikinon (u oksidiranoj formi) i ubikinol (u reduciranoj formi) prisutan je u svakoj stanici (otuda i naziv lat. ubiquitus = svugdje prisutan). Osnovna mu je funkcija  transfer visoko energetskih elektrona s NADH dehidrogenaze i sukcinat dehidrogenaze na citokrom bc1 kompleks u reakciji oksidativne fosforilacije na unutarnjoj membrani mitohondrija. Na taj način stvara se transmembranski gradijent H+ neophodan za proizvodnju ATP-a kojim se zadovoljava 95% energetskih potreba organizma. Stoga je koncentracija CoQ10 najveća u  tkivima s visokim metaboličkim potrebama poput srca, jetre, mozga ili bubrega. Osim te ključne uloge u energetskom staničnom metabolizmu, u svojoj reduciranoj formi (ubikinol) CoQ10 je i lipofilni antioksidans koji štiti stanične membrane i lipoproteine u cirkulaciji od oksidacije.

U organizmu se nalazi kao posljedica unosa hranom i endogene sinteze. Otprilike polovicu svakodnevnih potreba zadovoljavamo hranom  (prosječni unos iznosi 3–6 mg/dan). Najvažniji izvori su meso, riba (sardine), orašasti plodovi te sojino i maslinovo ulje.

Endogena sinteza izoprenoidnih lanaca, sastavnih dijelova molekula koenzima Q10, ovisna je o hidroksimetil glutaril CoA reduktazi, enzimu  čijom inhibicijom statini blokiraju endogenu sintezu kolesterola. Iz toga je jasno da statini smanjuju i sintezu CoQ10, prema nekim autorima i do 40%[ii].

Danas se stoga pojavljuju brojna upozorenja o mogućim posljedicama smanjenja sinteze CoQ10 uz terapiju statinima. Tri su polja od posebnog interesa – primjena statina kod bolesnika sa zatajenjem srca, nadoknada CoQ10 u terapiji statinima inducirane miopatije i pojava novonastale šećerne bolesti uz terapiju statinima.

 

Statini i popuštanje srca

I bez terapije statinima, popuštanje miokarda lijeve klijetke prati pad koncentracije CoQ10, a magnituda deficita dobro korelira s prognozom: pacijenti u NYHA IV kategoriji popuštanja srca imaju signifikantno niže količine CoQ10 u bioptatu miokarda nego bolesnici u NYHA I kategoriji[iii]. Analiza Molynoux i sur. na skupini od 236 pacijenata pokazala je da je koncentracija CoQ10 u plazmi neovisni prediktor mortaliteta kod bolesnika s kroničnim popuštanjem srca[iv]. Uporaba statina, teoretski, može dovesti do dodatne deplecije CoQ10 s posljedičnim energetskim deficitom i oksidativnim oštećenjem miocita.

Na dodatni oprez pri uporabi statina u toj populaciji pozivaju i podaci o povezanosti niskih vrijednosti kolesterola s lošom prognozom kod bolesnika s kroničnim popuštanjem srca[v],[vi]. Bolesnici s vrijednostima kolesterola ispod 3,3 mmol/l imaju 2,1 puta veći relativni rizik mortaliteta od bolesnika s vrijednostima kolesterola iznad 5,8 mmol/L. Nizak kolesterol je marker težeg oblika bolesti i kao takav se često nalazi uz druge prediktore loše prognoze, poput niskih vrijednosti serumskih albumina i natrija.

Zbog svega navedenog ponavljano se postavlja pitanje opravdanosti uporabe statina kod bolesnika s kroničnim popuštanjem srca.

Nasuprot svemu do sada rečenom, niz opservacijskih i retrospektivnih studija pokazao je pozitivan učinak statina kod bolesnika s popuštanjem srca, neovisno o etiologiji (ishemijska vs neishemijska kardiomiopatija)[vii]. Spominju se tako pozitivni učinci statina u prevenciji negativnog remodeliranja lijeve klijetke, poboljšanju funkcije LV, u poboljšanju endotelne funkcije i njihov antiaritmički učinak. Pozitivni rezultati nisu međutim potvrđeni u jedina dva do sada provedena dvostruko slijepa nasumična multicentrična ispitivanja – GISS HF [viii] i CORONA [ix].  Analiza učinka rosuvastatina kod bolesnika s kroničnim popuštanjem srca  pokazala je tek statistički značajno smanjenje potrebe za ponovno hospitalizacijom (RR 0,82, 95% CI 0,77 do 0,94, p=0.001)[x] bez dokaza za postojanje drugih pozitivnih, ali i negativnih učinaka. Od autora CORONA studije američki je FDA dapače zatražio dodatno ispitivanje  učinka rosuvastatina primijenjenog kod bolesnika s ishemijskom etiologijom srčanog popuštanja na koncentraciju CoQ10 kao i na vezu između koncentracije CoQ10 s fatalnim i nefatalnim kardiovaskularnim incidentima [xi]. Rosuvastatin je reducirao vrijednosti CoQ10, ali, čak i kod bolesnika s inicijalno niskim vrijednostim CoQ10 ta terapija nije bila povezana s lošijim ishodom.

Zaključno, unatoč manjim pojedinačnim istraživanjima koja govore drugačije, danas ne postoje čvrsti znanstveni dokazi za rutinsku nadoknadu koenzima Q10 kod bolesnika s popuštanjem srca, niti je rizik od smanjenja koncentracije CoQ10 u miokardu u ovom času razlog za obustavljanje terapije statinom kod bolesnika s popuštanjem srca.

 

Statini: CoQ10 i miopatija

U kliničkoj praksi mialgija je najčešća nuspojava statina. Prijavljuje je 10-11% bolesnika na statinskoj terapiji. Ako pojavu bolova u mišićima prati barem deseterostruk porast vrijednosti kreatinkinaze u odnosu na gornju granicu urednih vrijednosti, govorimo o statinskoj miopatiji. Nasumična kontrolirana klinička ispitivanja navode učestalost te nuspojave od 1,5 do 5%. Incidencija je proporcionalna primijenjenoj dozi i seže do 10,5% kod bolesnika liječenih visokim dozama statina, poput 80 mg simvastatina ili 40-80 mg atrovastatina. Točan mehanizam nastanka miopatije nije definiran, no između ostalih hipoteza, spominje se energetska deprivacija mišićnih stanica kao posljedica učinka statina na smanjenje koncentracije CoQ10.

Nažalost, pretraživanje literature i na tu temu ne daje jednoznačan odgovor - učinak statina na koncentraciju CoQ10 u plazmi ne prati konzistentno kroz sva istraživanja i pad koncentracije CoQ10, te uzročno posljedična veza nije dokazana. Kao i kod bolesnika s popuštanjem srca, i ovdje nailazimo na konfliktne rezultate do sada provedenih intervencijskih studija. Dio autora nalazi značajno smanjenje učestalosti i intenziteta bolova kod bolesnika koji su dobivali CoQ10 nadoknadu [xii],[xiii] no nalazimo i kontrolirana, dvostruko slijepa klinička istraživanja koja nisu uspjela dokazati efekte nadoknade CoQ10[xiv],[xv]. Stoga danas ne postoje preporuke za rutinsku nadoknadu CoQ10 kod  bolesnika na terapiji statinom, iako se većina autora slaže da s obzirom na vrlo malen rizik nuspojava, bolesnicima kod kojih se javi mialgija, dodatak CoQ10 može predstavljati legitimnu terapijsku opciju.

 

Statini, CoQ10 i novonastali dijabetes

Nakon rezultata Jupiter studije u kojoj je primjena rosuvastatina povezana sa 27%-tnim povećanjem rizika za razvoj novonastalog dijabetesa (3% vs 2,4% kod osoba na placebu) ta je tema, iako poznata iz ranijih statinskih studija, dospjela na naslovnice. Zato od 2012. godine FDA obavezuje proizvođače statina da u uputama o lijeku istaknu i upozorenje o toj nuspojavi.

Danas je poznato da svi statini, u svim dozama, povećavaju rizik za razvoj dijabetesa, pri čemu je taj rizik najizraženiji uz visoke doze visokopotentnih preparata poput rosuvastatina ili atorvastatina. Mehanizam kojim izazivaju taj učinak nije do kraja jasan, no jedno od mogućih objašnjenja uključuje i smanjenu ekspresiju GLUT4 proteina što pridonosi inzulinskoj rezistenciji.

Za  sada, temeljem ispitivanja u laboratorijskim uvjetima, postoje indicije da nadoknada CoQ10 stanicama pod terapijom statinima može prevenirati smanjenje ekspresije GLUT4. 

 

Umjesto zaključka

Unatoč jasnom mehanizmu kojim su statini odgovorni za smanjenje koncentracije koenzima Q10 u tkivima, zasad ne postoje znanstveni dokazi niti stručne preporuke za rutinsku nadoknadu CoQ10 kod svih bolesnika na terapiji statinima. Čak i u naizgled jasnim indikacijama poput popuštanja srca, gdje se snižene koncentracije CoQ10 nalazi i bez terapije statinima, ne postoje dokazi štetnosti te terapije niti koristi od dodatka preparata koenzima Q10.

S druge strane, primjena vrlo velikih količina (do 3.600 mg) nije rezultirala značajnim nuspojavama, pa se dnevne doze do 1.200 mg smatraju sigurnima za primjenu. Upravo zato, važući moguću (za sada nedokazanu) korist i vrlo malen rizik štetnog djelovanja, dio autora, naročito u SAD-u, preporuča nadoknadu CoQ10 svim bolesnicima koji uzimaju terapiju koja smanjuju njegovu endogenu sintezu, prije svega bolesnicima na terapiji statinima.

 

Literatura:

[i] Ridker PM i sur. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Menand Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008; 359:2195-2207

[ii] Ghirlanda, Gi sur. Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study. Journal of Clinical Pharmacology1993:33 (3): 226–9.

[iii] Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemical rational eandmyocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathiy with coenzyme Q10. ProcNatlAcadSci USA 1985;82:901-4.

[iv] Molynex i sur. CoQ10 An Independent Predictor of Mortality in Chronic Heart failure JACC 2008:1435-41

[v] Horwich TB i sur.Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J CardFail 202;8:216-24.

[vi]Rachhau M i sur. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am CollCardioll 2003;42:1933-40.

[vii] Horwich TB, MacLellan WR, Fonarow GC. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J Am CollCardiol 2004; 43: 642-8

[viii] Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet2008; 372: 1231–39

[ix] Kjekshus H i sur. Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2007;357:2248-61.

[x]Rogers JK etal. Effect of rosuvastatin od repeat heart failure hospitalizations: the CORONA Trial (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure)

[xi] McMurrayetal. Coenzyme Q10, Rosuvastatin and Clinical outcomes in heart failure. JACC 2010:1196-204.

[xii] Marcoff L, Thompson PD. The role ofcoenzyme Q10 in statin associated myopathy: a systematic review. J Am CollCardiol 49/23) 2007: 2231-2237

[xiii] Caso G i sur. Effect of coenzyme Q10 suplementation on simvastatin induced myalgia AM J Cardiolo 100(9) 2007:1400-1403.

 [xiv] Hodel C. Myopathy and rhabdomyolysis with lipid-lowering drugs. ToxicolLett. 2002;128:159–168

[xv] Young  i sur. Effect of coenzyme Q10 supplementation on simvastatin-inducedmyalgia. Am J Cardiol. 2007;100:1400–1403

 


Email facebook twitter LinkedIn gbuzz
Banner