AKTUALNO Nutrijenti 

 Ulje krila, omega-3 i reumatske bolesti 

Reumatske bolesti objedinjuju skupinu bolesti koje najčešće zahvaćaju koštani i mišićni sustav za kretanje, izazivajući bol i otežanu pokretljivost

 Zelena kava 

Ekstrakt zelene kave sadrži kofein i polifenolni antioksidans – klorogeničnu kiselinu. Prženjem zrna, smanjuje se sadržaj klorogenične kiseline, a upravo se njoj pripisuju brojni farmakološki učinci ekstrakta zelene kave.

 Vitamin D i imunološki sustav 

Funkcija vitamina D je, osim stimulacije imunološkog sustava kada je on preslab, i ublažavanje aktivnosti imunoloških stanica kada taj sustav djeluje prejako

 Cink 

Kada se govori o cinku i njegovoj ulozi u ljudskom tijelu, stručna javnost i potrošači obično propituju njegovu uporabu u zaštiti imuniteta od virusa prehlade, u tretmanu akni, kod opadanja kose i u zaštiti zdravlja prostate...

 Superfoods 

Superhrana za super-modernu prehranu

Naslovnica | Nutrijenti

Imunomodulatorni učinci beta-glukana

Email facebook twitter LinkedIn gbuzz
Autor članka: Nenad Bratković, mag.nutr., univ.mag.pharm.

Iako je provedeno mnogo studija koje su proučavale zaštitni učinak beta-glukana na zdravlje kardiovaskularnog sustava, naročito njihov antikolesterolemijski učinak, u ovom članku posvetit ćemo se imunomodulatornom djelovanju beta-glukana

Imunomodulatorni učinci beta-glukana

 Beta-glukani su svojevrstan fenomen u asortimanu proizvoda u ljekarni. Naime, ljekarnici u svojem radu praktički svakodnevno dolaze s njima u kontakt. Vjerojatno nema ljekarnika koji beta-glukane neće svrstati među najtraženije proizvode tijekom zimsko-proljetnog razdoblja, budući da su na cijeni naročito kao potentni imunomodulatori.

FDA (Američka uprava za hranu i lijekove) 2008. godine beta-glukanima iz kvasca Saccharomyces cerevisiae i 2011. godine beta-glukanima izoliranima iz gljiva, dodijelila je status GRAS. To je status za hranu i sastojke hrane koji znači da su „općenito prepoznati kao sigurni za primjenu“. No, premda beta-glukani pripadaju skupini imunomodulatora s najmanje opaženih nuspojava, oni nisu bez određenih kontroverzi i kontradikcija. Jedan dio njih odnosi se na njihovu jedinu službeno odobrenu zdravstvenu tvrdnju meritornih institucija (EFSA i FDA). Naime, iako se njihova primjena veže za modulaciju imunološkog odgovora, jedina odobrena zdravstvena tvrdnja vezana je za njihov mogući redukcijski potencijal pri hiperkolesterolemiji, tj. pri smanjenju rizika od kardiovaskularnih bolesti.

Usprkos tome, u svakodnevnoj ljekarničkoj praksi rijetko će koji ljekarnik beta-glukane preporučiti pacijentu s hiperkolesterolemijom. No, ima li pacijent virozu, ili je pak opće oslabljene otpornosti organizma, tj. „slabog imuniteta“, od svih će proizvoda nerijetko baš beta-glukani biti među prvim izborom većine ljekarnika. Ništa manje često, beta-glukani su u praksi neki od najčešće preporučenih dodataka prehrani kao adjuvatne terapije kod onkoloških pacijenata.

Što su beta-glukani, kada se koriste, smiju li se koristiti neograničeno, postoje li kontraindikacije, mogu li se primjenjivati bez zadrške kod svih pacijenata, pa i kod onih koji su imunokompromitirani, samo su neka od pitanja koja se postavljaju pred ljekarnika, ostavljajući za sobom određenu objektivnu znanstvenu skepsu.

Što su beta-glukani?

Beta-glukani su strukturni homopolisaharidi iz staničnih stijenki gljiva i kvasaca, ali i žitarica (zobi i ječma) iz kojih mogu biti izolirani. Kemijski gledano, okosnicu linearne strukture polimera beta-glukana sačinjavaju monomeri molekula D-glukoze, međusobno povezanih specifičnim beta-1,3- glikozidnim vezama. Stoga beta-glukane točnije možemo nazvati i beta-1,3-(D)-glukanima.

Beta-glukani izolirani iz kvasaca i gljiva, uz beta-1,3- glikozidne veze koji sačinjavaju linearnu strukturu polimera beta-glukani, mjestimično i sadrže i bočne beta-1,6-glikozidne veze koje omogućavaju razgranatost molekule polimera. Za usporedbu, glavna struktura molekule s beta-1,3- linearnim lancem beta-glukana u staničnoj stijenci zobi i ječma mjestimično sadrži lance glukoze, međusobno povezane 1,4-glikozidnim vezama. Struktura molekula beta-glukana te vrste glikozidne veze u njima, od izuzetne je važnosti, jer uvjetuje i posve različit biološki i imunofarmakološki učinak. Stoga je još prije pedeset godina u studijama sa stanicama kvasca primijećeno da te stanice iskazuju određena imunobiološka svojstva. U kasnijim je studijama utvrđeno da su upravo beta-1,3-1,6-D-glukani kao sastavni dijelovi stanične stijenke kvasca oni čimbenici u stanici kvasca koji imaju antibakterijska i antitumorska svojstva. Uz beta-glukane iz kvasca, velik se broj studija bavi proučavanjem imunomodulirajućih učinaka beta-glukana izoliranih iz staničnih stijenki raznih vrsta gljiva.

Osnove farmakološkog učinka

Općenito se može reći da beta-1,3-glukani pojačavaju prvu „liniju obrane“ organizma. Naime, njihovo glavno biološko imunomodulacijsko djelovanje temelji se upravo na stimulaciji aktivnosti čimbenika urođene imunosti: neutrofila i NK-stanica (stanica ubojica) posebice makrofaga. Beta-1,3-glukani povećavaju metaboličku i funkcionalnu aktivnost imunokompetentnih stanica obje vrste imunosti - specifične i nespecifične - te povećavaju proliferaciju i diferencijaciju T- i B- limfocita. Od najvećeg je značaja aktivacija fagocita: granulocita neutrofila, ali i agranulocita: monocita i makrofaga koji nakon ulaska patogenog agensa provode složene reakcije s rezultirajućom sekrecijom proupalnih citokina (IL-1, IL-9 i α-faktora tumorske nekroze) te kemokina. Tako je u nekim studijama nakon primjene beta-1,3-glukana izmjerena povećana učinkovitost fagocitoze za čak 20 do 50 puta. Time se povećava antibakterijska aktivnost monocita i neutrofila.

Nadalje, beta-1,3-glukani povećavaju fenotipsko i funkcionalno sazrijevanje dendritskih stanica, te stimuliraju njihov učinak na proliferaciju T-limfocita; povećavaju otpuštanje i aktivnost mnogih enzima kao što su lizozimi, elastaze, kolagenase, sintaze dušičnog oksida; stimuliraju otpuštanje citokina IL-1, IL-10, IL-12, IL-18, TNF-α, IFN-γ, GM-CSF). Od jednakog značaja je i učinak glukana na migraciju imunokompetentnih stanica, poznat i kao fenomen kemotaksije, pri čemu se omogućava njihov baktericidan i citocidan učinak.

Aktivacija makrofaga definitivno je ključan moment pri aktivaciji čimbenika urođene nespecifične imunosti. Ta se aktivacija postiže vezanjem beta-glukana za nekoliko specifičnih receptora makrofaga: dektin-1 receptor, TL-2 receptore te na komplementni CR3 receptor makrofaga, ali i NK-stanica. Komplementni CR3 receptor makrofaga ima adhezijsko mjesto kojim se veže za patogen, te lektinsko mjesto (glikoproteinske strukture) na koji se veže beta-glukan (nalazi se između same stanice makrofaga i patogena). Rezultati takvih vezanja su promjena aktivnosti makrofaga, pojačana aktivnost fagocitoze patogena kao i stimulacija produkcije proupalnih citokina.

Aktivirani makrofagi imaju povećanu sposobnost pronalaska, prepoznavanja te uništenja patogena, ali i fagocitoze mutiranih te mrtvih stanica nakon provedene apoptoze. Komplementni CR3 receptor nije samo receptor za profagocitoznu aktivnost, nego ima i funkciju adhezijske makromolekule odgovorne za diapedezu, biološki proces migracije leukocita i cirkulacijskog sustava prema mjestu oštećenja tkiva ili infekcije. Upravo zbog tog mehanizma moglo bi se objasniti zašto bi beta-glukani mogli biti od koristi prilikom lokalne primjene u zacijeljivanju rana i regeneraciji oštećenog tkiva.

Uz stimulaciju fagocitoze, beta-glukani imaju i sposobnost stimulacije hematopoeze. Pojačana hematopoeza uključuje stimulaciju proizvodnje leukocita i trombocita. Uz to, beta-glukani povećavaju klirens bakterija u retikuloendotelnom sustavu.

Neke su studije pokazale da oralna primjena beta-glukana iz kvasca Saccharomyces cerevisiae stimulira otpuštanje faktora tumorske nekroze posredovane makrofagima, dok su druge studije, unatoč nezamijećenom stimulativnom učinku, na otpuštanje tih faktora pokazale povećano otpuštanje interleukina-1β, koji potom uzrokuje povećanje broja i aktivnosti limfocita.

Kliničke studije

Većina kontroliranih kliničkih studija s beta-glukanima provedena je s beta-glukanima lentinanom, pleuranom i schizofilanom izoliranim iz gljiva, u kojima se proučavao njihov antitumorski učinak kod pacijenata s dijagnosticiranim tumorom. Uz to, dostupne su kliničke studije koje su proučavale učinak specifičnog beta-glukana pleurana, ali sve više i beta-glukana iz kvasca Saccharomyces cerevisiae, na pojavu infekcija gornjih dišnih puteva.

Čimbenici koji utječu na učinkovitost beta-1,3-glukana

Čistoća proizvoda koji sadrže beta-1,3-glukane. Nerijetko se kroz marketinški pristup tvrtki može ćuti da je upravo njihov proizvod najbolji i najkvalitetniji, stoga i najučinkovitiji. Da bi se marketinško uvjeravanje moglo objektivizirati potrebno je pred svaki proizvod koji sadrži beta-1,3-glukane postaviti pitanje: koliko je proizvod čist? Naime, purifikacija, odnosno uklanjanje manoproteina i lipida iz stanične stijenke kvasca tijekom procesa proizvodnje, jedan je od imperativa kojim se postiže povećana bioraspoloživost. Za ilustraciju, proces purifikacije stanica kvasaca do čistih beta-1,3-glukana donekle se može analogno ilustrirati procesom standardizacije biljnih ekstrakata. Naime, u staničnoj stijenci kvasca nalaze se kao strukturni elementi manani, proteini i lipidi koji mogu pridonijeti neočekivanom nepovoljnom farmakološkom učinku.

Sadržaj beta-1,3-glukana. Smatra se da su minimalni zahtjevi za adekvatnu učinkovitost primjene beta-1,3-glukana stupanj čistoće i ekstrakcija te purifikacija do minimalno 70-85% beta-1,3-glukana.

Veličina čestica beta-1,3-glukana. U nekoliko in vitro i in vivo studija pokazano je da veličina promjera čestica beta-1,3-glukana od 1-5 mikrona (µ) rezultira najboljom aktivacijom makrofaga, dok oni u agregiranom obliku (od 5-100 mikrona) imaju slabije izraženo imunofarmakološko djelovanje. No, te tvrdnje nisu potvrđene dovoljno čvrstim znanstvenim dokazima, pa ih treba uzeti sa zadrškom.

Doza beta-1,3-glukana. Iako pozologija nije utvrđena kontroliranim, već samo pojedinačnim studijama, neki od predloženih preporučenih doza za minimalnu učinkovitost polaze od koncentracije 2-4 mg/kg tjelesne mase. Minimalno preporučene doze s određenom očekivanom učinkovitošću iznose 250 mg beta-1,3-glukana.

Područja primjene beta-1,3-glukana

Beta-1,3-glukani najčešće se primjenjuju kod infektivnih bolesti kao što su infekcije respiratornog trakta, infekcije izazvane gljivicama, bakterijama, virusima, ali i kao adjuvantna terapija kod onkoloških indikacija, tj. kod tumora. Neka su se istraživanja bavila proučavanjem njihove primjene i kod alergija te atopija, ali i kod lokalne primjene na sluznici i površinskom sloju kože, gdje je zabilježena povećana aktivnost beta-1,3-glukana u zacjeljivanju rana.

Respiratorne infekcije                                                                          

Velik broj studija u posljednjih se nekoliko godina usredotočio upravo na proučavanje učinka beta-1,3-glukana na profilaksu i terapiju infekcija gornjih dišnih puteva. Supresija imunološkog odgovora nerijetko rezultira virusnim i bakterijskim respiratornim infekcijama koje su često i rekurentne. Dokazana učinkovitost beta-1,3-glukana u toj primjeni temelji se na održanoj i stabilnoj fagocitozi prilikom kontakta imunosnog sustava s patogenom, kao i na pojačanoj aktivnosti cirkulirajućih NK-stanica i makrofaga. Bitan čimbenik u mehanizmu djelovanja koji pridonosi takvom učinku beta-1,3-glukana je povećanje sadržaja sekretornih IgA antitijela u slini, koji dovode do povećanja lokalnih obrambenih aktivnosti mukoznih membrana. U studijama je pokazana pojačana metabolička i funkcionalna aktivnost imunokompetentnih stanica specifične i nespecifične imunosti, modulirana primjenom beta-1,3-glukana iz gljiva kao što je Pleurotus ostreatus, ili iz kvasca Saccharomyces cerevisiae.

Infekcije izazvane patogenim gljivicama                                         

Kod infekcija izazvanih patogenim gljivicama kao što je Candida albicans, nespecifični imunosni odgovor je ključan faktor pri obrambenom imunološkom djelovanju organizma. Beta-1,3-glukani pokazali su se kao čimbenici koji bi mogli pospješiti adaptivni zaštitni imunološki odgovor koji rezultira produkcijom nekih od najznačajnijih antifungalnih proupalnih citokina IL-1 i IL-12.

Antialergijski učinak

Zanimljiv učinak koji bi se mogao pripisati β-1,3-glukanima je i njihov potencijalni antialergijski te antiatopijski učinak. Mehanizam kojim se taj učinak objašnjava temelji se na regulatornom djelovanju glukana na diferencijaciju Th1/Th2 limfocita, pri čemu se povećava imunološki odgovor Th1 limfocitnog tipa, a simultano se smanjuje imunološki odgovor Th2 citokinskog puta koji se smatra odgovornim za pojavu atopija.

Adjuvantna terapija kod onkoloških pacijenata     

Adjuvantna terapija kod onkoloških pacijenata mogla bi poprimiti sve veći značaj. Naime, neke su in vivo studije pokazale da su eksperimentalne životinje koje su bile podvrgnute kemoterapiji i terapiji zračenjem, nakon aplikacije beta-1,3-glukana imale bolje parametre hematopoeze te regeneracije koštane srži. Nekoliko je studija opetovano pokazalo da beta-1,3-glukani mogu smanjiti imunosupresiju izazvanu radijacijom ili kemoterapijom. S obzirom da tumorske stanice imaju zaštitne mehanizme od razgradnje posredovane komplementom, aktivacija fagocitoze i NK-stanica može preusmjeriti citotoksičan učinak prema tumorskim stanicama. Također, neke su studije pokazale da beta-1,3-glukani bivaju preuzeti od gastrointestinalnih makrofaga, a potom preneseni do retikuloendotelnih tkiva, te na kraju do koštane srži. Potom, u samoj koštanoj srži, makrofagi razgrađuju beta-1,3-D-glukane i izlučuju male topive biološki aktivne fragmente koji se potom vežu s CR3 receptorom zrelih granulocita u koštanoj srži. Nakon što je u koštanoj srži beta-1,3-D-glukanima pokrenut imunološki upalni proces, granulociti s vezanim beta-1,3-D-glukanima na CR3 receptoru izazivaju smrt tumorskih stanica. 

Primjena beta-glukana u dječjoj dobi                                      

Kompromitacija otpornosti organizma u dječjoj dobi, a napose sklonost djece infekcijama respiratornog trakta, oduvijek je predstavljala izazov za potencijalnu primjenu dodataka prehrani za modulaciju imunosnog sustava. U posljednjih nekoliko godina počeli su se primjenjivati dodaci prehrani s beta-1,3-glukanima. Postoji teoretska sumnja da s imunomodulatorima ne bi trebalo počinjati u pedijatrijskoj dobi kako učinak ne bi završio s mogućim autoimunim odgovorom u nedovoljno razvijenom imunološkom sustavu djeteta.

Unatoč tome ne postoji konsenzus da se beta-1,3 glukani ne bi trebali primjenjivati kod djece mlađe od treće godina života, štoviše, na tržištu dodataka prehrani Europske Unije postoje dodaci prehrani koji su u prilagođenoj dozi namijenjeni i u pedijatrijskoj primjeni, čak od prve godine života.

Sigurnost primjene

Beta-1,3-D-glukani smatraju se jednim od najsigurnijih imunomodulatora, barem prema dosada dostupnim studijama. S obzirom na svojstvo modulacije imunološkog odgovora, teoretski bi mogli izazvati i neželjene učinke kod bolesti koje su autoimune etiologije. Reumatoidni artritis, lupus, upalne bolesti crijeva, multipla skleroza, samo su neke od bolesti za koje nije sigurno s kakvim bi konačnim ishodom mogla završiti primjena β-1,3-glukana, sa sumnjom na pojačani autoimuni odgovor. Također, prilikom primjene imunosupresiva kod transplantacije organa, valja zbog teoretski moguće pojačane autoimune reakcije organizma, razmisliti o suprotnim učincima.

No ipak, sve te tvrdnje i moguće nuspojave nisu potvrđene kontroliranim studijama, nego se sumnje temelje samo na teoretskim pretpostavkama. Čak štoviše, prema provedenim studijama smatra se da bi od primjene beta-glukana koristi mogli imati i dijabetičari, premda se drži da je ta bolest autoimune etiologije.

S druge strane, ne postoje indikacije o neželjenom hiperglikemijskom učinku beta-glukana, s obzirom na korištene tipične koncentracije i na činjenicu da čovjek nema sposobnost digestije polimera ugljikohidrata s beta-1,3-glikozidnim vezama.

 

Literatura:

Food and Drug Administration.GRAS Notice 000239 for Yeast Beta-Glucan.Fed registr. 2003; 68: 44207-44209. (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fcn/gras_notices/grn000239.pdf )

Food and Drug Administration. GRAS Notice000413for Mushroom Beta-Glucan. Fed registr. 2004; (www.accessdata.fda.gov/scripts/fcn/gras_notices/GRN000413.pdf )

Chen J, Seviour R. Medicinal importance of fungal beta-(1-->3), (1-->6)-glucans. Mycol Res. 2007;111(Pt 6):635-52.

Brown G D, Siamon, G.Fungal B-Glucans and Mammalian Immunity. Immunity. 2003:19;311-316.

Todd, R.F.; The Continuing Saga of Complement Receptor Type 3 (CR3). J. Clin Invest.1996;98:1-2.

Vetvička, V., B.P. Thornton, and G.D. Ross. 1996. Solubleb-glucanpolysaccharide binding to the lectin site of neutrophil or natural killer cell com-plement receptor type 3 (CD11b/CD18) generates a primed state of the recep-tor capable of mediating cytotoxicity of iC3b-opsonized target cells. J.Clin.In-vest.98:50–61.

Chan GC, Chan WK, Sze DM. The effects of beta-glucan on human immune and cancer cells. J Hematol Oncol. 2009;2:25

Kidd, P.M. The use of mushroom glucans and proteoglycans in cancer therapy. Alternative Medicine Review. 2000: 5;4-27.

Jesenak M, Majtan J, Rennerova Z, Kyselovic J, Banovcin P, Hrubisko M. Immunomodulatory effect of pleuran (β-glucan from Pleurotus ostreatus) in children with recurrent respiratory tract infections. Int Immunopharmacol. 2013;15(2):395-9.

Jesenak, M., Ciljakova, M., Rennerova, Z., Babusikova, E., Banovcin, P. RecurrentRespiratory Infections in Children – Definition, Diagnostic Approach, Treatment and Prevention. In: Bronchitis, 2011. Dr. Ignacio Martin-Loeches (Ed.), ISBN: 978-953-307-889-2, InTech, Available from:http://www.intechopen.com/books/bronchitis/recurrent-respiratory-infections-in-children-definition-diagnostic-approach-treatment-and-prevention.

Hunter KW, Gault RA, Berner MD. Preparation of microparticulate β-glucan from Saccharomyces cerevisiae for use in immune potentiation.Letters in Applied Microbiology. 2002: 35(4): 267-271.

Nieman DC, Henson DA, McMahon M, Wrieden JL, Davis JM, Murphy EA, Gross SJ, McAnulty LS, Dumke CL. Beta-glucan, immune function, and upper respiratory tract infections in athletes.  Med Sci Sports Exerc. 2008;40(8):1463-71.

Murphy EA, Davis JM, Carmichael MD. Immune modulating effects of β-glucan. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13(6):656-61

 


Email facebook twitter LinkedIn gbuzz
Banner