Fitoestrogeni - aktivnost i mehanizam djelovanja

Fitoestrogeni se pojavljuju u više od 300 biljaka, različiti su po strukturi i kemizmu djelovanja. U posljednje vrijeme intenzivno se proučavaju mogućnosti njihove primjene za biološko hormonsko nadomjesno liječenje (BHNL) i kod žena i muškaraca.

Brojna istraživanja danas potvrđuju aktivnost  i objašnjavaju mehanizme djelovanja fitoestrogena, iako se stavovi stručnjaka ponekad razmimoilaze u pogledu njihove stvarne djelotvornosti i krajnjih učinaka.

Djelovanje fitoestrogena

Pojam fitoestrogena najčešće se povezuje s ublažavanjem različitih ženskih tegoba, posebno onih koji se javljaju u menopauzi. Zanimanje za biljke takvog djelovanja, u vrijeme sve izraženijeg povratka prirodi u svim segmentima ljudskog života, potpuno je razumljivo i opravdano.  Popularnosti njihove primjene pridonose i statistički podaci prema kojima žene koje žive na Istoku u periodu menopauze imaju drugačije i slabije izražene tegobe od žena koje žive na Zapadu. Incidencija karcinoma dojke i uterusa kod njih je također značajno manja. Zasluge tome pripisuju se prvenstveno drugačijoj prehrani. U prilog tome govori i činjenica da  žene Istoka preseljenjem na Zapad i prihvaćanjem drugačijeg stila života i prehrane, također postaju sklone istim tegobama kao i žene na Zapadu. Uobičajena prehrana Istoka podrazumijeva konzumiranje velikih količina povrća, soje i sojinih proizvoda, dok na Zapadu prednost imaju proizvodi od žitarica i mesa, uz znatno manje učešće povrća. S nutritivnog gledišta, prehrana Istoka i Zapada bitno se razlikuje po unosu biljnih vlakana, vitamina i minerala te drugih biološki aktivnih sastojaka među kojima su i fitoestrogeni¹. Prema rezultatima studije provedene u nekoliko europskih zemalja, unos fitoestrogena na starom kontinentu ne prelazi 1mg dnevno, dok je, npr. u Japanu ta količina 50 do 100 puta veća.

Estrogena aktivnost fitoestrogena

Fitoestrogeni uključuju nekoliko skupina supstancija među kojima su najpoznatiji izoflavonoidi i lignani. U biljkama oni djeluju prvenstveno kao antioksidansi i antimikrobni agensi, dok kod ljudi i životinja mogu pokazivati estrogenu ili antiestrogenu aktivnost koja je povezana s njihovom sposobnosti vezivanja na estrogenske receptore. Razlika u smjeru djelovanja ovisi o razini cirkulirajućih estrogena u organizmu. Tako se pri visokim razinama, karakterističnim za žene u perimenopauzi ili tijekom reprodukcijskog razdoblja, fitoestrogeni natječu za receptorska mjesta i blokiraju aktivnost pravih hormona (smanjuju ukupnu količinu estrogena pa djeluju antiestrogeno), a pri niskim razinama, kao u postmenopauzi, vežu na slobodne receptore i tako ostvaruju blago hormonalno djelovanje (djeluju estrogeno). Na taj je način moguće  ublažiti neke tegobe uzrokovane niskom razinom estrogenih hormona. Brojne studije dokazuju stvarnu djelotvornost fitoestrogena u olakšavanju simptoma menopauze. Rezultati takvih ispitivanja provedenih na majmunicama, sugeriraju učinke slične onima postignutim standardnim hormonskim nadomjesnim liječenjem.

Kod muškaraca fitoestrogeni ometaju pretvaranje testosterona u dihidrotestosteron koji ima važnu ulogu u nastanku i razvoju benigne hiperplazije prostate. Na taj način ujedno djeluju i preventivno na karcinom prostate².

Izoflafonoidi

Izoflavonoidi, najpoznatiji među fitoestrogenima, čine posebnu skupinu u okviru flavonoida, polifenolnih, biološki aktivnih spojeva koji se javljaju u svim višim biljkama. Imaju karakterističnu kemijsku strukturu koja uključuje dva benzenska prstena na koja mogu biti vezane dvije ili više hidroksilnih skupina. To su heterociklički spojevi s različitim supstituentima. Fiziološka aktivnost pojedinih izoflavonoida ovisi o njihovoj kemijskoj strukturi.

Izoflavoni

Izoflavoni su dio skupine izoflavonoida. U biljkama se nalaze u glikozidnom obliku (vezani na molekulu šećera). Fermentacijskim procesima i hidrolizom do koje dolazi tijekom probave, iz izoflavonskog glikozida oslobađa se molekula šećera, ostavljajući aktivni izoflavonski aglikon. Tu reakciju katalizira beta-glukozidaza, enzim iz bakterija probavnog trakta.  Prema nekim istraživanjima aglikon se zbog veće bioraspoloživosti brže apsorbira iz probavnog sustava od njegovog glikozidnog oblika. To se objašnjava činjenicom da apsorpcija aglikona, za razliku od glikozida, ne ovisi o  crijevnoj flori bez čijih enzima nije moguća biokemijska reakcija oslobađanja aktivnog izoflavona. Kod odraslih osoba  intestinalne bakterije omogućuju daljnju pretvorbu u specifične metabolite: ekvol, O-desmetilangolen, dihidrogenistein i p-etilfenol.  Nakon apsorpcije, izoflavoni dospijevaju preko portalne vene u jetru i ostale djelove organizma. Dio izoflavona može direktno prijeći u periferni krvotok.

Najbogatiji izvori izoflavona su mahunarke, među kojima posebno soja.

Izoflavoni soje (Glycine max L. Merr.)

Dva najvažnija sojina izoflavona su genistein i daidzein čiji se glikozidni oblici nazivaju genistin i daidzin.

Biološki učinci sojinih izoflavona proizlaze iz njihovog metabolizma koji ovisi o aktivnosti  intestinalnih bakterija ². Tako se npr. daidzein ponekad može u crijevima metabolizirati u ekvol, metabolit snažnije estrogene aktivnosti i od samog daidzeina, a ponekad u metabolite slabijeg estrogenog učinka. Sposobnost metaboličke transformacije izoflavona u najaktivniji metabolit nije uvijek pravilo pa se, prema istraživanjima, kod većine zapadne populacije (oko 77%)  transformacija daizdeina ne odvija na taj način³.

Izoflavoni soje mogu se, poput ostalih fitoestrogena, vezati na estrogenske receptore, oponašajući pri tome učinke estrogena u jednim, a antagonizirajući ih u drugim tkivima⁴. Brojna istraživanja danas idu upravo u smjeru otkrivanja  selektivne aktivnosti fitoestrogena prema različitim vrstama tkiva. Različita aktivnost u različitim tkivima vrijedno je svojstvo izoflavona koje bi se moglo koristiti u prevenciji i liječenju nekih oboljenja. Tako bi npr. antiestrogeni učinak u tkivu reproduktivnog sustava pridonio smanjenju rizika za nastanak karcinoma ovisnog o estrogenu (dojka, uterus, prostata), dok bi estrogena aktivnost u drugim tkivima mogla pomoći u očuvanju gustoće kostiju i poboljšanju lipidnog profila u krvi (razina kolesterola).

Djelovanje izoflavona soje i njihovih metabolita ne ograničava se samo na njihovu sposobnost vezivanja na estrogenske receptore. Oni također mogu i inhibirati sintezu i aktivnost enzima uključenih u metabolizam estrogena te tako utjecati na promjene u aktivnosti endogenih estrogena i androgena^5-7.

Najveći broj istraživanja djelotvornosti sojinih izoflavona usmjeren je prema ispitivanju mogućnosti njihove  primjene kao sredstava za olakšavanje simptoma menopauze. Utvrđeno je da mogu utjecati na smanjenje pojavnosti „valunga", iako ne u takvom obimu kako bi se to  očekivalo. Imaju i blagi utjecaj na kontrolu razine ukupnog kolesterola, a također pomažu u očuvanju koštane mase. Pretpostavlja se da konzumiranje izoflavona soje u adolescentskoj dobi može smanjiti rizik nastanka karcinoma dojke u kasnijim godinama^8-9.

Kumestani

Kumestani su slični izoflavonima, ali imaju jače estrogeno djelovanje. Dokazano je da kao ni izoflavoni nisu mutageni, ali i jedni i drugi mogu biti tumorski promotori. Kumestane se najčešće može naći u:

• alfalfi, Medicago sativa L. – biljka iz koje je prvi put izoliran kumestrol¹⁰, a u fitoterapiji se upotrebljava više od 1500 godina;  crvenoj djetelini, Trifolium pratense L. – dodaje  se  pripravcima za ublažavanje klimakterijskih tegoba ili sprečavanje ženskih bolesti koje su povezane sa smanjenjem estrogenih hormona (npr. osteoporoza);izdancima grahorica. ¹¹

Djelatna komponenta  te skupine izoflavonoida je kumestrol i 4-metoksikumestrol (kumestan). Pokusima je utvrđeno da su kumestrol i genistein najdjelotvorniji fitoestrogeni kada se in vitro uspoređuje njihovo djelovanje sa 17 beta-estradiolom.

Lignani

Lignani su polifenolni spojevi koji složenim mehanizmom nastaju iz fenilalanina.  Jedna su od najvažnijih skupina fitoestrogena koja, osim estrogene aktivnosti, posjeduje i antioksidativno djelovanje. Nalaze se uglavnom u sjemenju i žitaricama, često su vezani uz biljna vlakna, a njihov najbolji izvori su sjemenke lana, Linum usitatissimum L. (0,3%) i sezama, Sesamum indicum L. (0,03%). Djelovanjem bakterija probavnog sustava, lignani prelaze u bioaktivne metabolite koji djeluju slično izoflavonima ¹².

Najpoznatiji lignani lanenog sjemena su susekoizolaricirezinol (SECO) i imatairezinol (MAT), koji uz crijevne bakterije prelaze u bioaktivne oblike: enterodiol i enterolakton. Glavni lignani sezama su: pinorezinol, sezamin i sezamolinol.¹³

Primjena izoflavonoida nije jednako učinkovita kod svih žena (i muškaraca). Njihovo djelovanje ovisi o mikroflori i zdravlju crijeva u kojima se transformiraju u svoje aktivne oblike. To je vjerojatno i glavni razlog zbog kojeg su rezultati raznih studija prilično neujednačeni.

Ostali fitoestrogeni

Među ostalim pripadnicima velike skupine fitoestrogena najprepoznatljiviji su spojevi koje sadrži cimicifuga.

Fitoestrogeni cimicifuge

Pripravci na osnovi cimicifuge (Cimicifuga racemosa (L.) Nutt.) su vjerojatno najpopularniji i najpoznatiji među sredstvima za olakšavanje tegoba menopauze. Ta trenutno najispitivanija biljka iz skupine fitoestrogena porijeklom je iz Sjeverne Amerike, a u ginekologiji se upotrebljava od sredine 18. stoljeća kada je i prenesena u Europu. Kao droga se koristi podanak s korijenom, čije najvažnije aktivne sastavnice pripadaju skupini triterpenskih glikozida (aktein, cimigozid, cimicifugozid, racemozid). Rezultati istraživanja upućuju na djelovanje cimicifugozida na sustav hipotalamus-hipofiza što se manifestira učincima na reproduktivni i nervni sustav. Brojne studije provedene diljem svijeta potvrđuju učinkovitost ekstrakta cimicifuge kao alternative hormonskoj terapiji kod neurovegetativnih i psihičkih problema povezanih s menopauzom.

Droga sadrži i izoflavone, među kojima je najvažniji formononetin koji posjeduje endokrinu aktivnost te se može vezati na receptore uterusa, što je i dokazano pokusima na laboratorijskim štakorima.

Korištenje pripravaka na osnovi cimicifuge povoljno utječe i na somatske smetnje (poboljšanje lokalnog vaginalnog nalaza, smanjenje suhoće vaginalne sluznice). Njezina primjena se pokazala učinkovitom kod svih klimakterijskih tegoba, a zabilježeno je poboljšanje u vidu blage i postepene regulacije hormonalne ravnoteže11.

Sastavnice cimicifuge ne utječu na produkciju progesterona niti LH razinu, a nemaju niti utjecaj na rast stanica (npr. tumorske stanice dojke). Ne utječu na gustoću kostiju, niti bolesti krvožilnog sustava, te ne podstiču rast uterusa niti zadebljanje sluznice maternice.

Upotreba fitoestrogena

Fitoestrogeni se primjenjuju u svakoj životnoj dobi žene. Kod mlađih osoba imaju ulogu ublažavanja PMS-a i pomoći u regulaciji dužine ciklusa. Na taj način smanjuju rizik za razvoj karcinoma dojke u kasnijem životu. No  fitoestrogeni se sve više spominju i kao sredstva za olakšavanje muških tegoba. Vjeruje se da bi, s obzirom na to da smanjuju nastanak štetnog dihidrotestosterona, mogli utjecati i na smanjenje opadanja kose i nastanak karcinoma prostate.

Fitoestrogeni se mogu unositi putem hrane ili u obliku dodataka prehrani.  O potrebnim količinama postoje različita mišljenja, ali se za ostvarivanje željenih učinaka najčešće preporuča dnevni unos od  130–160 mg u obliku glikozida (prirodni iz hrane) ili oko 100 mg u obliku aglikona.  Budući da svi fitoestrogeni nemaju istu bioraspoloživost, a time i djelotvornost, korisno je odabrati pripravke koji su standardizirani i koji deklariraju točnu količinu i vrstu pojedinačnog fitoestrogena.

Literatura

1. Lampe J.,W. Isoflavonoid and lignan phytoestrogens as dietary biomarkers. J Nutr.133, Suppl 3, 2003, 956S-964S.
2. Rowland I., Faughnan M., Hoey L., Wahala K., Williamson G., Cassidy A. Bioavailability of phyto-oestrogens. Br J Nutr., 89 Suppl 1, 2003, S45-58. 
3. Setchell K.,D., Brown N.,M., Lydeking-Olsen E. The clinical importance of the metabolite equol-a clue to the effectiveness of soy and its isoflavones. J Nutr.;132(12), 2002, 3577-3584.
4. Wang L.,Q. Mammalian phytoestrogens: enterodiol and enterolactone. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.777(1-2), 2002, 289-309.
5. Kao Y.,C, Zhou C., Sherman M., Laughton C.,A, Chen S. Molecular basis of the inhibition of human aromatase (estrogen synthetase) by flavone and isoflavone phytoestrogens: A site-directed mutagenesis study. Environ Health Perspect.106(2), 1998, 85-92. 
6. Whitehead S.,A., Cross J.,E., Burden C., Lacey M. Acute and chronic effects of genistein, tyrphostin and lavendustin A on steroid synthesis in luteinized human granulosa cells. Hum Reprod. 17(3), 2002, 589-594. 
7. Holzbeierlein J.M, McIntosh J, Thrasher J.B. The role of soy phytoestrogens in prostate cancer. Curr Opin Urol.15(1), 2005, 17-22.
8. Shu X.,O, Jin F, Dai Q, et al. Soyfood intake during adolescence and subsequent risk of breast cancer among Chinese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 10(5), 2001, 83-488.
9. Wu AH, Wan P, Hankin J, Tseng CC, Yu MC, Pike MC. Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian-Americans. Carcinogenesis. 23(9), 2002, 1491-1496
10. Bickoff E., M., Booth A. N., Lyman R., L., Livingston A., L., Thompson C. ,R., Deeds F. "Coumestrol, a New Estrogen Isolated from Forage Crops". Scien,e 126, 3280, 1957, 969–970.
11. Leung A,Y, Foster S., Enciclopedia of Comon Natural Ingredients Used in Foods, Drugs and Cosmetics, Second Edition, New York, John Wiley & Sons, 1996
12. Milder I.,E, Arts I., van de Putte B., Venema D.,P., Hollman P.,C. "Lignan contents of Dutch plant foods: a database including lariciresinol, pinoresinol, secoisolariciresinol and matairesinol". Br. J. Nutr., 93, 3, 2005, 393–402.
13. Rangkadilok N., Pholphana N., Mahidol C., Wongyai W., Saengsooksree K., Sumontha, Satayavivad N., Satayavivad J., Variation of sesamin, sesamolin and tocopherols in sesame (Sesamum indicum L.) seeds and oil products in Thailand . Food Chemistry, 122, 3 2010, 724-730.