Koristi odabranih nutrijenata u prevenciji i suportivnoj terapiji Covida-19

Email facebook twitter LinkedIn gbuzz
Autorica članka: prof.dr.sc. Darija Vranešić Bender, dipl.ing.

Od početka pandemije, jačanje imuniteta i primjena tvari koje štite od virusnih respiratornih infekcija, privlače pažnju stručne i opće javnosti

Koristi odabranih nutrijenata u prevenciji i suportivnoj terapiji Covida-19

 

 

Pandemija uzrokovana novim virusom SARS-CoV-2 izazvala je zdravstvenu krizu neslućenih razmjera, koja ne posustaje. Od pojave pandemije prije gotovo dvije godine do danas, interes velikog broja znanstvenika, liječnika, kliničara i drugih stručnjaka usmjeren je na razvoj novih cjepiva i terapija, ali i primjenu nekih otprije poznatih biološki aktivnih spojeva u svrhu prevencije i suportivne terapije bolesti COVID-19.

 

Utjecaj nutritivnog statusa osobe na pobol i težinu kliničke slike Covida-19

Iako je već na početku pandemije debljina isticana kao bitan čimbenik rizika, danas je posve jasno da pretilost predstavlja glavni rizični čimbenik za nepovoljne ishode nakon infekcije SARS-CoV-2 virusom. U današnje doba, utjecaj nutritivnog statusa na učestalost i težinu bolesti Covid-19 promatramo kao dvostruko breme. Kod pothranjenih kroničnih bolesnika i osoba starije dobi možemo očekivati veću smrtnost i teže oblike bolesti. S druge strane, sada je nedvojbeno da veći problem predstavlja pretilost, budući da nam je tekovina „društva obilja“ donijela veliku učestalost pretilosti i prekomjerne tjelesne mase.

Rezultati istraživanja širom svijeta pokazuju da je među najtežim slučajevima Covid-19 bolesnika u jedinicama intenzivnog liječenja značajan udio pretilih. Smatra se da pretile osobe imaju veću sklonost respiratornim infekcijama zbog mehaničkih i hormonalnih uzroka. Adipokini i citokini koje proizvode adipociti, te leptin, igraju središnju ulogu u modulaciji aktivnosti svih stanica imunosnog sustava. Poznato je da se masno tkivo danas razmatra kao endokrini organ, a debljina je prepoznata kao kronično upalno stanje. Problem debljine u Republici Hrvatskoj ima javnozdravstveni značaj, budući da je čak 60% populacije prekomjerno teško ili pretilo. Stoga je gubitak suvišnih kilograma danas jedna od najboljih odluka koju možemo donijeti u svrhu zaštite od kroničnih nezaraznih, ali i zaraznih bolesti.

Trenutno nema dovoljno uvjerljivih dokaza o tome da određena vrsta hrane, izoliranih nutrijenata ili specifičan način prehrane može ojačati naš imunosni sustav te ciljano spriječiti infekciju virusom SARS-CoV-2 ili pomoći u njezinom liječenju. Međutim, činjenica je da se optimalan status specifičnih nutrijenata smatra krucijalnim za normalnu funkciju komponenata imunosnog sustava, te tako pomaže u prevenciji ili lakšem prebolijevanju infekcija.

Europska agencija za sigurnost hrane (EFSA) u objavljenim je mišljenjima izdvojila šest vitamina (D, A, C, folat, B6, B12) i četiri mineralne tvari (cink, željezo, bakar i selen) kao esencijalne nutrijente za normalnu funkciju imunosnog sustava, temeljeno na dosadašnjim znanstvenim dokazima (Galmés S., 2020). Tim vitaminima i mineralima treba pridodati i druge imunomodulatorne nutrijente i mikroorganizme poput omega-3 masnih kiselina, probiotika i prebiotika, odabranog ljekovitog bilja i izoliranih biološki aktivnih biljnih spojeva poput kurkumina ili timokinona.

Savjetuje se pridržavanje pravilne i uravnotežene prehrane bogate voćem i povrćem, kojom možemo unijeti sve potrebne hranjive tvari, uključujući i navedene vitamine i minerale. Model prehrane koji se posebno ističe je tzv. plant-based prehrana ili prehrana temeljena na biljnim izvorima. Kod takvog modela prehrane životinjski izvori nisu u potpunosti isključeni iz prehrane, ali se konzumiraju tek povremeno, a dominiraju biljni izvori. I mediteranska prehrana jedan je od načina prehrane koji se uklapa u tu definiciju, a ona je ujedno i protuupalna te štiti od cijelog niza bolesti.

Rezultati istraživanja u koje je bilo uključeno 2.884 zdravstvenih radnika iz šest zemalja pokazali su da osobe koje slijede biljnu ili pesketarijansku prehranu (vegetarijanska prehrana koja sadrži i ribu) imaju znatno manji rizik od razvoja ozbiljnih simptoma bolesti Covid-19, u usporedbi s onima koji slijede druge vrste prehrane (Kim H., 2021). Prehrana na biljnoj osnovi bogata je vitaminima i mineralima te fitonutrijentima poput karotenoida i polifenola.

Prethodno provedene studije izvijestile su da pojedini nutrijenti, posebno vitamini A, C, D i E, mogu smanjiti rizik od respiratornih infekcija poput prehlade i upale pluća, te skratiti trajanje bolesti. Pretpostavlja se da navedeni nutrijenti podržavaju funkciju imunosnog sustava, jer imaju važnu ulogu u stvaranju antitijela, proliferaciji limfocita i smanjenju razine oksidativnog stresa. Nadalje, u pesketarijanskoj prehrani riba predstavlja važan izvor vitamina D te dokozaheksaenske (DHA) i eikozapentaenske kiseline (EPA), tj. omega-3 masnih kiselina. Visok unos EPA i DHA djeluje protuupalno, suzbijajući stvaranje   te smanjujući sintezu upalnih eikozanoida i oksidativni stres.

Približno 50% bolesnika s COVID-19 infekcijom ima i probavne simptome poput dijareje, povraćanja i bolova u trbuhu, a simptomi se otkrivaju kod 17,6% teških slučajeva. To je dijelom povezano s ulaskom virusa u crijevne stanice, što rezultira promjenama njihovih normalnih funkcija. Uz to, nedavne studije upućuju na značajne promjene u sastavu crijevne mikrobiote pacijenata s COVID-19, uključujući smanjenje broja bakterija koje luče kratkolančane masne kiseline (SCFA, engl. Short-Chain Fatty Acids). Dakle, postoje dokazi da je infekcija COVID-19 u crijevima povezana s promjenama u sastavu mikrobiote, uključujući smanjenje broja bakterija koje proizvode blagotvorne SCFA. Takve nepovoljne promjene crijevne mikrobiote kod nekih bolesnika perzistiraju i nakon prestanka bolesti u sklopu tzv. long-COVID ili post-COVID sindroma, te se ubrajaju u post-akutne sekvele COVID-19. Štoviše, kod nekih bolesnika može se govoriti i o pojavi post-infektivnog sindroma iritabilnog crijeva (IBS) nakon prebolijevanja COVID-19. Stoga je neupitno da je potrebno promovirati pravilnu prehranu temeljenu na biljnim izvorima s bogatstvom vlakana, primjerice mediteransku prehranu, te primjenu fermentirane hrane s „dobrim“ bakterijama i probiotike u svrhu osiguravanja ravnoteže crijevne mikrobiote (Hussain I., 2021).

Osim pravilne prehrane, tjelesna aktivnost, smanjenje razine stresa i dovoljno sna također će pridonijeti održavanju normalnog funkcioniranja imunosnog sustava. Uz navedeno, dobra higijenska praksa, fizičko distanciranje i izoliranje zaraženih najbolji su poznati načini za sprječavanje širenja infekcije.

 

Vitamin D i COVID-19

Znanstvene studije provedene prije ere aktualne pandemije uputile su na povezanost niskih koncentracija vitamina D i veće učestalosti infektivnih bolesti, poglavito infekcija gornjeg respiratornogsustava te enteroviroza, ali i pneumonije, upale uha, denga groznice, hepatitisa B i C te HIV infekcije. Za optimalnu zaštitu od infektivnih bolesti, poželjno je postići koncentraciju vitamina D u krvi između 75 i 125 nmol/L. Opće smjernice i mišljenja stručnih društava pokazuju da se kod odraslih osoba u riziku za pojavu nedostatka vitamina D preporučuju preventivne dnevne doze tog vitamina, koje se kreću od 1.500–2.000 IJ.

Od samog početka pandemije, interes za potencijalnom primjenom vitamina D u prevenciji i suportivnoj terapiji bolesti COVID-19 apsolutno je eksplodirao. U relevantnim znanstvenim bazama od ožujka 2020. godine, broj radova objavljenih o toj temi eksponencijalno raste. Rezultati studija u pravilu sustavno pokazuju da je loš status vitamina D nepovoljan prognostički parametar kod bolesti COVID-19. Međutim, intervencijske studije nisu suglasne u zaključcima, malobrojne su i često nedovoljno dobro dizajnirane. S druge strane, primjena vitamina D je neškodljiva, sigurna, potrebna za brojne bolesnike koji bilježe njegov nedostatak, te stoga itekako korisna. Uzmemo li u obzir dokaze o hormonskom djelovanju vitamina D u modulaciji upalnih i oksidacijskih signalnih puteva koji se aktiviraju uslijed bolesti COVID-19, čini se da on ima nezaobilaznu ulogu u  prevenciji i suportivnoj terapiji. Štoviše, vitamin D suprimira djelovanje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava i utječe na ACE2 receptore (receptor enzima koji konvertira angiotenzin tipa 2) koji imaju odlučujuću ulogu u patofiziologiji upalnog odgovora kod COVID-19 (Ferder L., 2020.). Osim toga, nedostatak vitamina D upleten je i u najčešće komorbiditete koji prate COVID-10 - kardiovaskularne bolesti i hipertenziju, dijabetes i pretilost (Slika 1, prilagođeno prema Honardoost M., 2020.).

Eksperimentalni znanstveni dokazi sustavno upućuju na antimikrobna svojstva vitamina D koja se očituju u aktivaciji antimikrobnih i baktericidnih peptida na mukoznim membranama. Na tom tragu provode se i randomizirane intervencijske kliničke studije čiji rezultati nisu uvijek suglasni. Godine 2017. objavljena je opsežna meta-analiza koja je obuhvatila gotovo 11.000 bolesnika iz 25 randomiziranih kliničkih pokusa. U zaključku meta-analize razvidan je opći preventivni učinak primjene vitamina D protiv akutnih respiratornih infekcija. Učinak je bio značajniji kod osoba koje su bile u teškom nedostatku vitamina D (<25 nmol L−1) i ako je nadoknada vitamina D bila davana u dnevnim ili tjednim dozama (Martineau 2017).

U brojnim studijama uočena je povezanost nedostatka vitamina D s ozbiljnijim simptomima i lošijim ishodima COVID-19 bolesti (Baktash V., 2021.). Primjerice, u europskim je zemljama uočena obrnuta povezanost koncentracije 25-OH vitamina D u serumu s brojem slučajeva Covid-19 infekcije, kao i sa smrtnošću. Ipak, stručnjaci pretpostavljaju da je za postizanje zaštitnih učinaka prekasno početi uzimati vitamin D tek nakon dijagnoze Covid-19 bolesti.

Jedna od interesantnijih intervencijskih dvostrukoslijepih randomiziranih studija s pozitivnim ishodima provedena je u Iranu, a bolesnici s COVID-19 primali su 25-OH vitamin D (kalcifediol) oralnim putem. Taj oblik vrlo se rijetko koristi čak i u eksperimentalne svrhe, a poznat nam je, jer se upravo ta molekula određuje u krvi kada želimo utvrditi status vitamina D pojedine osobe. U spomenutoj studiji, primjena 25-OH vitamina D bila je povezana sa značajnim porastom limfocita i smanjenjem omjera neutrofila i limfocita. Kod bolesnika kod kojih je došlo do smanjenja omjera neutrofila i limfocita zabilježeni su i kraći boravak u jedinici intenzivnog liječenja te manja stopa smrtnosti (Maghbooli Z., 2021.).

No nisu sve studije pokazale takve pozitivne rezultate, pa tako nova meta-analiza kineskih autora navodi da nema dokaza koji bi govorili u prilog zaštitnom učinku vitamina D – i kada je riječ o statusu vitamina D i kada je riječ o suplementaciji oboljelih od COVID-19 (Chen J., 2021.). S druge strane, još jedna nova meta-analiza i sistematski pregled koji su u listopadu 2021. objavili njemački znanstvenici navodi da je koncentracija vitamina D snažan prognostički parametar koji valja razmatrati kod oboljelih od COVID-19. U istom radu preporučuje se održavanje koncentracije 25-OH vitamina D u krvi iznad 50 nmoL/L u svrhu bolje zaštite populacije u pandemiji (Borsche L., 2021.).

Učestalost nedostatka vitamina D vrlo je velika, posebno kod starijih i pretilih kroničnih bolesnika, kod kojih su zabilježeni ozbiljniji klinički ishodi uslijed bolesti COVID-19. Vitamin D u interakciji sa svojim receptorom u imunosnim stanicama modulira urođeni i stečeni imunosni sustav kao odgovor na invaziju bakterijskih i virusnih patogenih mikroorganizama. Zato je dobra strategija osigurati njegovu optimalnu razinu tijekom pandemije i općenito tijekom hladnijeg dijela godine.

 

Optimalan status selena i cinka

Selen je esencijalni element u tragovima koji igra značajnu ulogu u održavanju zdravlja čovjeka, a posebno je važan za funkciju imunosnog sustava. Stopa smrtnosti kod teških bolesti poput sepse ili politraume značajno je veća kod osoba s lošim statusom selena. Skupina njemačkih znanstvenika provela je na tragu hipoteze o povezanosti statusa selena i mortaliteta od bolesti Covid-19,  istraživanje na 33 bolesnika oboljela od Covid-19. U krvi ispitanika mjerili su ukupni selen i selenoprotein P, a oba biomarkera pokazala su snažnu povezanost upućujući na nedovoljnu raspoloživost selena za optimalnu ekspresiju selenoproteina. Vrijednosti dobivene u populaciji oboljelih osoba usporedili su s presječnom analizom europske populacije (EPIC, n=1.915) te je uočena značajno veća učestalost manjka selena u populaciji oboljelih od COVID-19. Nadalje, uočena je i statistički značajno veća koncentracija selena u krvi bolesnika koji su preživjeli COVID-19 u odnosu na one koji nisu preživjeli. Budući da se radi o opservacijskoj studiji, ona ima ograničeni značaj i predstavlja tek temelj za razmatranje važnosti statusa i nadomjesne primjene selena u toj populaciji (Moghaddam A., 2020.).

U prilog dodatnoj primjeni selena u svrhu zaštite od infekcije, govore i neki patofiziološki mehanizmi u podlozi lošeg statusa selena i razvoja težih oblika COVID-19. Naime, čini se da osobe s oslabljenim imunosnim odgovorom i lošim statusom selena mogu jače širiti virus u populaciji, budući da se kod njih virus replicira učinkovitije, a specifične patogene virusne vrste evoluiraju brže uslijed slabe ekspresije zaštitnih selenoenzima. Nasuprot tome, osobe s adekvatnim statusom selena manje su sklone razvoju teže kliničke slike. COVID-19 karakterizira upala, hipoksija i visoke razine citokina (npr. IL-6), a upravo kombinacija hipoksije i citokina IL-6 suprimira ekspresiju selenoproteina. Nedostatak zaštitnih selenoenzima nepovoljno djeluje na progresiju oksidativnog stresa, te se smatra da dodatak selena može imati pozitivan učinak.

Osim selena, i cink je važan esencijalni mikronutrijent koji izgrađuje tjelesne antioksidacijske sustave bitne za obranu od akutne kritične bolesti. Mala sudija Notza i suradnika objavljena 2021. godine prikazala je protokol intravenske nadoknade selena i cinka za oboljele od COVID-19 s akutnim respiratornim distres sindromom (ARDS) u jedinicama intenzivnog liječenja. Kod bolesnika su praćeni brojni imunosni i klinički parametri poput upalnih citokina, limfocita i mikronutrijenata na dan prijema te nakon 10 i 14 dana. U studiju su bila uključena 22 bolesnika od kojih je većina prilikom prijema imala loš status selena i cinka uz povišene upalne parametre. Nadoknada selena uspješno je popravila status selena i selenoproteina te je utvrđena povezanost s brojnim parametrima imunosne funkcije. Nadalje, preživjeli bolesnici imali su veće koncentracije selena nakon 10 i 14 dana u usporedbi s bolesnicima koji nisu preživjeli (Notz Q., 2021.).

 

Omega-3 masne kiseline

Dugolančane višestruko nezasićene omega-3 masne kiseline, točnije eikozapentaenska (EPA) i dokozaheksaenska kiselina (DHA) posjeduju protuupalna svojstva koja mogu pomoći u smanjenju morbiditeta i smrtnosti od Covid-19 bolesti. Znanstvenici su proveli pilot istraživanje u kojemu je potvrđena obrnuta povezanost razine EPA i DHA u eritrocitima (omega-3 indeks) s rizikom od smrtnog ishoda. Rezultati preliminarnog pilot istraživanja pokazuju da su pacijenti s najvećim vrijednostima omega-3 masnih kiselina u krvi imali 75% manju mogućnost za smrtni ishod od COVID-19 bolesti. Međutim, ta preliminarna otkrića trebaju biti potvrđena u većim studijama (Zapata B., 2021.).

Najnovije prezentirano istraživanje o omega-3 masnim kiselinama za oboljele od COVID-19 „PREPARE-IT 2“ obuhvatilo je 2.052 bolesnika prosječne životne dobi od 50 godina. Polovica ispitanika primala je visokodozirani pripravak etilnih estera omega-3 masnih kiselina, a druga polovica primala je placebo. Valja napomenuti da su u istraživanje uključeni samo oni bolesnici koji nisu imali indikacije za hospitalizaciju i kojima nije prošlo više od sedam dana od pojave simptoma. Bolesnici su uzimali 8 g etilnih estera omega-3 masnih kiselina tijekom prva tri dana i potom 4 g od četvrtog do dvadeset i osmog dana. Rezultati nisu pokazali statistički značajne učinke omega-3 masnih kiselina, no ipak je zabilježena 15% manja stopa hospitalizacija u intervencijskoj skupini.

 

Vitamin C

Vitamin C je učinkovit antioksidans koji pojačava aktivnost i funkciju imunosnih stanica, migraciju bijelih krvnih stanica i leukocita putem mobilizacije neutrofila i monocita. Nedostatak vitamina C dovodi do oslabljenog imuniteta i veće osjetljivosti na infekcije, povećavajući rizik za obolijevanje od upale pluća i pogoršavajući ozbiljnost bolesti. Primjena vitamina C u obliku dodatka prehrani je učinkovita u prevenciji kao i u liječenju respiratornih infekcija. Ranije provedene studije pokazale su da vitamin C može skratiti trajanje i učestalost infekcije gornjih dišnih puteva.

Na tom tragu nametnula se ideja o primjeni vitamina C u prevenciji i suportivnoj terapiji bolesti COVID-19. Relativno rano provedena su istraživanja s intravenskom aplikacijom vitamina C kod oboljelih od COVID-19 koja su uputila na smanjenje upalnih markera, uključujući D-dimere i feritin te smanjenu potrebu za kisikom (Saed H., 2021.). Nadalje, Kumari i suradnici pokazali su blagotvorne učinke intravenske primjene vitamina C u obliku oporavka od simptoma COVID-19 te trajanja boravka u bolnici, međutim, bez značajnog utjecaja na stopu smrtnosti ili potrebe za mehaničkom ventilacijom (Kumari P.,  2020.). Međutim, objavljene su i studije koje nisu pokazale nikakvu korist dodatka vitamina C uobičajenom protokolu liječenja bolesti COVID-19.

Ipak, temeljem pozitivnih rezultata opservacijskih studija, dodatna primjena vitamina C iz hrane i dodataka prehrani ima smisla u svrhu prevencije, liječenja blažih oblika, a potncijalno i težih oblika bolesti u vidu adjuvantne terapije. Osim imunomodulatornih učinaka, vitamin C je i blagi antihistaminik, pa može pomoći kod olakšavanja simptoma natečene sluznice sinusa i kihanja.


Literatura:

Galmés S, Serra F, Palou A. Current State ofEvidence: Influence of Nutritional and Nutrigenetic Factors on Immunity in the COVID-19 Pandemic Framework. Nutrients. 2020;12(9):2738.

Kim H, Rebholz CM, Hegde S, et al Plant-based diets, pescatarian diets and COVID-19 severity: a population-based case–control study in six countries BMJ Nutrition, Prevention & Health 2021;bmjnph-2021-000272. doi: 10.1136/bmjnph-2021-000272

Hussain I, Cher GLY, Abid MA, Abid MB. Role of Gut Microbiome in COVID-19: An Insight Into Pathogenesis and Therapeutic Potential. Front Immunol. 2021 Oct 14;12:765965.

Ferder L, Martín Giménez VM, Inserra F, Tajer C, Antonietti L, Mariani J, Manucha W. Vitamin D supplementation as a rational pharmacological approach in the COVID-19 pandemic. Am J PhysiolLungCell Mol Physiol. 2020;319(6):L941-L948.

Honardoost M, Ghavideldarestani M, Khamseh ME. Role of vitamin D in pathogenesis and severity of COVID-19 infection. Arch PhysiolBiochem. 2020:1-7.

Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RLetal. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ2017; 356: i6583.

Baktash V, Hosack T, Patel N, Shah S, Kandiah P, Van den Abbeele K, Mandal AKJ, Missouris CG. Vitamin D status and outcomes for hospitalised older patients with COVID-19. Postgrad Med J. 2021; 97(1149):442-447.

Maghbooli Z, Sahraian MA, Jamalimoghadamsiahkali S, et al. Treatment With 25-Hydroxy vitamin D3 (Calcifediol) Is Associated With a Reduction in the Blood Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Marker of Disease Severity in Hospitalized Patients With COVID-19: A Pilot Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blinded Clinical Trial [published online ahead of print, 2021 Oct 13]. EndocrPract. 2021;S1530-891X(21)01259-3.

Chen J, Mei K, Xie L, Yuan P, Ma J, Yu P, Zhu W, Zheng C, Liu X. Low vitamin D levels do not aggravate COVID-19 risk or death, and vitamin D supplementation does not improve outcomes in hospitalized patients with COVID-19: a meta-analysisand GRADE assessment of cohort studies and RCTs. Nutr J. 2021;20(1):89.

Borsche L, Glauner B, von Mendel J. COVID-19 Mortality Risk CorrelatesI nversely with Vitamin D3 Status, and a Mortality Rate Close to Zero Could Theoretically Be Achieved at 50 ng/mL 25(OH)D3: Resultsof a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021;13(10):3596.

Moghaddam A, Heller RA, Sun Q, Seelig J, Cherkezov A, Seibert L, Hackler J, Seemann P, Diegmann J, Pilz M, Bachmann M, Minich WB, Schomburg L. Selenium Deficiency Is Associated with Mortality Risk from COVID-19. Nutrients. 2020;12(7):2098.

Notz Q, Herrmann J, Schlesinger T, Helmer P, Sudowe S, Sun Q, Hackler J, Roeder D, Lotz C, Meybohm P, Kranke P, Schomburg L, Stoppe C. Clinical Significance of Micronutrient Supplementation in Critically Ill COVID-19 Patients with Severe ARDS. Nutrients. 2021;13(6):2113.

Zapata B R, Müller JM, Vásquez JE, Ravera F, Lago G, Cañón E, Castañeda D, Pradenas M, Ramírez-Santana M. Omega-3 Index and Clinical Outcomes of Severe COVID-19: Preliminary Resultsof a Cross-Sectional Study. Int J EnvironResPublic Health. 2021 Jul 21;18(15):7722.

PREPARE-IT2. American Heart Association Scientific Sessions 2021. Presented November 15, 2021. (https://www.medscape.com/viewarticle/962972)

Saeed H, Osama H, Abdelrahman MA, Madney YM, Harb HS, Abdelrahim MEA, Ali F. Vitamins and other immune-supportive elements as cofactors for passingthe COVID-19 pandemic. Beni SuefUniv J Basic Appl Sci. 2021;10(1):71.

Kumari P, Dembra S, Dembra P, Bhawna F, Gul A, Ali B, Sohail H, Kumar B, Memon MK, Rizwan A. The Role of  Vitamin C as Adjuvant Therapy in COVID-19. Cureus. 2020;12(11):e11779.

 

 


Email facebook twitter LinkedIn gbuzz
Banner