Prirodna pomoć za smirenje i spavanje

Uz izdavanje lijeka ili uz preporuku za neki od proizvoda iz ljekarničkog asortimana, pacijente ne bismo smjeli zaboraviti savjetovati i o osnovnim principima higijene sna i nefarmakološkim mjerama za uklanjanje stresa. Jedna od osnovnih smjernica je promjena ili prilagodba životnih navika. Važno je savjetovati da se prije sna ne provode aktivnosti koje razbuđuju kao npr. teški poslovi, vježbanje, da se ne piju alkohol ili kava... Umjesto toga preporučuje se stvaranje ugodne atmosfere, lagana večera, topli čaj, par kapi lavandinog ulja za smirenje...

Pasiflora

Pasiflora (Passiflora incarnata L., Passifloraceae) ima karakterističan izgled - zeljasta je puzavica s vrlo specifičnim cvijetom ljubičaste boje. U ljekovite svrhe koristi se nadzemni dio biljke. Prema Komisiji E indicirana je kod stanja nervoze, a prema ESCOP-u kod napetosti, nemira, iritabilnosti i nesanice. Specifično za tu biljku je da nema sedirajući efekt kao što ga ima valerijana. Pasiflora djeluje kod anksioznosti, predooperativne anksioznosti, depresije, ADHD, u terapiji ovisnosti (marihuana/kanabionoidi, kokain, nikotin, alkohol), kod erektilne disfunkcije i tinitusa. Pomaže u situacijama kada se čovjek često budi po noći i teško zaspi, što je dokazano mnogim istraživanjima^1,2.

Kemijski sastav pasiflore čine flavonoidi (2,5% u suhoj masi biljke): C-glikozidi apigenina i luteolina, šećeri (saharoza, fruktoza,glukoza), polisaharidi, eterično ulje i alkaloidi.

Tipovi ekstrakata i pozologija:

-      infuz 4-8 g droge na dan kao infuz

-      tinktura 1-4 ml (1:8 50% etanol w/v) 3-4x na dan, 4 ml navečer kod nesanice

-      EPS 5 ml / 2 kapsule 2x na dan; 5-10 ml / 2-4 kapsule navečer kod nesanice

-      SIPF 5 ml 2x na dan, 5-10 ml navečer kod nesanice

-      suhi standardizirani ekstrakti ekvivalentni suhoj drogi³.

Mehanizam djelovanja pasiflore je utjecaj na GABA receptore u mozgu, čime potiče sedaciju. Kao i kod svih biljnih preparata koji imaju učinak na smirenje, nervozu i nesanicu, potreban je oprez pri korištenju s drugim lijekovima, posebice s benzodiazepinima⁴.  Pasiflora ima puno manje interakcija s drugim preparatima nego npr. gospina trava. Vrlo je sigurna za korištenje, pa se smije koristiti i u pedijatriji, a nuspojave su rijetke. Ne preporučuje se uzimanje prije vožnje jer izaziva pospanost. Za sigurnost primjene u trudnoći i tijekom dojenja nema podataka, pa se ne preporučuje uzimanje bez savjetovanja s liječnikom.

Kliničke studije koje su dokazivale djelotvornost pasiflore u usporedbi sa sintetičkim lijekovima dokazale su da ima isti učinak, ali uz manje nuspojava. U  dvostrukoslijepoj, randomiziranoj studiji korišten je, osim placeba, oksazepam u dozi od 30 mg na dan i 45 kapi pasiflore (tinktura) na dan. Broj sudionika je bio mali (36), a kriterij uključivanja bila je anksioznost. Oksazepam je pokazivao brže djelovanje, ali i značajniji profil nuspojava praćen smanjenom učinkovitošću na radnom mjestu. Premda je ta pilot studija mala, njena je vrijednost u opaženom različitom profilu nuspojava kod pasiflore i sintetskih lijekova⁵.

U dvostrukoslijepoj, multicentričnoj, placebom kontroliranoj studiji, 91 pacijent s teškoćama prilagodbe i tjeskobom tretiran je fiksnim preparatom čiji je sastav: Passiflora incarnata, Ballota nigra, Crataegus sp. i Valeriana officinalis, a 92 pacijenta placebom. Koristeći Hamiltonov upitnik tjeskobe (HAM-A)  utvrđeno je da je taj preparat djelotvorniji od placeba ⁶.

Valerijana

Valerijana ili odoljen Valeriana officinalis, Valerianaceae) je trajnica koja naraste  do 150 cm visine. Raste kao samonikla biljka na vlažnim livadama Europe i Azije. Kao ljekovito sredstvo koriste se podanak koji ima karakterističan i neugodan  miris, te korijen. U narodnoj medicini koristi se još od 15-og stoljeća. Sinonim je za prirodno sredstvo za smirenje, a često se naziva i biljnim benzodiazepinom.

Kemijski sastav valerijane je kompleksan. Najvažnija skupina spojeva su piridinski alkaloidi, iridoidi-valepotrijati, steroidi, eterično ulje, aminokiseline, kolin, tanini, gume i smole. To su vrlo osjetljivi spojevi koji se mogu raspasti nepravilnim čuvanjem. Smatra se da pozitivna svojstva valerijana duguje sinergiji sastojaka koje sadrži, a ne izoliranoj djelatnoj tvari.

Djelovanje valerijane nastupa brzo, pa se često primjenjuje i kod nesanice.  Koristi se i kod nervoze i tjeskobe, jer snažno smiruje. Prema monografiji Komisije E indikacije za primjenu valerijane su opuštanje, nervoza i poremećaji sna ⁷.

Valerijana se može primjenjivati kao čaj, tinktura, u obliku tableta ili kapsula. Nije toksična, a nuspojave su rijetke i blage ako se koristi u zadanim dozama. U literaturi se spominje moguće sniženje krvnog tlaka. Ne preporučuje se uzimati prije upravljanja vozilom. Uz preparate valerijane potrebno je izbjegavati konzumiranje alkohola. Nije primjerena za trudnice, dojilje i djecu mlađu od 3 godine ⁹. Ne preporučuje se uzimati u kombinaciji sa sedativima ili hipnoticima. Moguće su interakcije s kodeinom, citalopramom i benzodiazepinima.

Na tržištu postoji puno preparata valerijane u obliku samostalnog preparata, ili u kombinacijama s pasiflorom, matičnjakom, hmeljom, metvicom. Čaj se priprema tako da se 2-3 g valerijane prelije sa 250 ml vode i ostave 15 minuta. Valerijana u obliku tinkture koristi se najčešće u maksimalnoj dozi od 10 g.

Provedene su mnoge kliničke studije da bi dokazale učinkovitost valerijane.  Vorbach et al. u dvostrukoslijepoj kontroliranoj studiji na 121 ispitaniku, u trajanju od 28 tjedana, pokazali su učinak na neorgansku nesanicu već nakon 4 tjedna. Po završetku studije, zabilježena je bolja kvaliteta sna kod 66% ispitanika koji su uzimali valerijanu u usporedbi sa 29% ispitanika u placebo skupini ⁸. Zanimljiva studija (Cropley et al., 2002) provedena je i u skupini studenata u stresnim situacijama; dokazala je djelotvornost valerijane  na smanjenje stresa.

Dodatne dokaze pruža meta-analiza randomiziranih, placebom kontroliranih studija, objavljena 2006. u časopisu The American Journal of Medicine. Analizirano je 16 studija u kojima je sudjelovalo ukupno 1.093 ispitanika. Zaključak autora je da valerijana može poboljšati kvalitetu sna, i to bez negativnih nuspojava ⁹.

Matičnjak

Matičnjak (Melissa officinalis, Lamiaceae) je bogato razgranata trajna zeljasta biljka biljka koja ima vrlo ugodan miris limuna. Često se naziva i melisa, prema svom latinskom imenu. Prema europskoj regulativi, u ljekovite svrhe koriste se list biljke i njegove iscrpine. Kemijski sastav lista sadrži jako malo eteričnog ulja (0,06-0,375%). Suhi list sadrži velike količine ružmarinske kiseline (do 4%) i po toj je sastavnici matičnjak poseban. Sadrži i flavonoide te manje količine triterpena.

Eterično ulje matičnjaka dobiva se destilacijom vodenom parom. Za 1 kg eteričnog ulja potrebno je destilirati 5-16 tona svježe biljke. Kako je sadržaj eteričnog ulja u listu mali, ulje je skupo, pa se često patvori.

List matičnjaka odobren je za unutarnju i vanjsku primjenu. Najčešće se upotrebljava kod nervoze, nesanice i tegoba probavnog sustava (grčeva) te otežane stolice. Ako se preporučuje za nesanicu, treba imati na umu da je manje djelotvoran od valerijane i pasiflore. Vanjska primjena matičnjaka indicirana je za infekcije virusom Herpes simplex.

Matičnjak se najčešće primjenjuje u obliku čaja. Pravilno se priprema tako da se 2-3 g lista prelije sa 200 ml kipuće vode. Pije se 3 puta na dan. Najdjelotvorniji pripravak matičnjaka je u obliku SIPF ekstrakta.

Matičnjak nema interakcija s drugim biljnim vrstama i lijekovima, vrlo je siguran za primjenu. Ne postoje ograničenja i upozorenja za njegovu upotrebu.

Postoje kliničke studije koje su ispitivale kombinaciju matičnjaka i valerijane. Ta se kombinacija pokazala kao djelotvorna. No, autori studija upozoravaju na doziranje, jer su visoke doze pokazale nepovoljan učinak na organizam. To je upozorenje za sve one koji smatraju da je „biljno sigurno i nije štetno“ pa često uzimaju doze veće od preporučenih.

Studija objavljena 2011. godine u Mediterranean Journal of Nutrition and Metabolism pokazala je da matičnjak može biti od koristi i kada se uzima tijekom duljeg vremenskog razdoblja. Ispitanici su u navedenom istraživanju unosili matičnjak u obliku dodatka prehrani dva puta na dan tijekom 15 dana. Rezultati su pokazali smanjenje poteškoća s apetitom za oko 33%, smanjenje psihosomatskih tegoba za oko 30%, osjećaja manje vrijednosti za 18%, umora za 18%, osjećaja krivnje za 15% i emocionalne nestabilnosti za oko 7 %¹⁰.

Da matičnjak ima povoljno djelovanje kada je u pitanju nesanica, poglavito u kombinaciji s valerijanom, pokazala je multicentrična studija iz 1999. godine objavljena u časopisu Fitoterapia. U skupini ispitanika koja je tijekom 30 dana unosila kombinaciju matičnjaka u količini od 80 mg i valerijane u količini od 120 mg, zabilježeno je 33%-tno poboljšanje kvalitete sna, dok je u skupini koja je unosila placebo zabilježeno poboljšanje kvalitete sna od 9%. Važno je naglasiti da su ispitanici pripravak na bazi matičnjaka i valerijane izvrsno podnosili, a značajne nuspojave nisu zabilježene ¹¹.

Rodiola

Rodilola ili ružičasti žednjak (Rhodiola rosea L., Crassulaceae) koristi se već stoljećima u tradicionalnoj medicini. U narodu se često zove i zlatni korijen. To je biljka visoka do 35 cm, mesnatih listova, koja ima ženske cvjetove zelene, a muške crvene boje. Tibetanski liječnici smatrali su je eliksirom vitalnosti te su je koristili za liječenje visinske bolesti, za pročišćavanje krvi i poticanje cirkulacije. Biljka pokazuje adaptogeni učinak, dokazan i kliničkim studijama¹². Aktivni sastojci rodiole djeluju blagotvorno na središnji živčani sustav, koncentraciju te povećavaju psihički i fizički kapacitet. Pokazuje povoljan učinak pri učenju, bavljenju sportom, smanjuje psihički umor i poboljšava opće raspoloženje, ublažava stres i jača imunitet. Kao i ginseng, rodiola djeluje i kao afrodizijak.

Rodiola ima bogat kemijski sastav. Sadrži eterično ulje, flavonoide, terpene, monoterpene, trigliceride, voskove, sterole, fenolske i cijanogene glikozide (rosavin, rosarin)... Za R. roseu je karakterističan spoj rozavin, kojeg druge vrste roda Rhodiola ne stvaraju. Na tržištu se za izradu preparata koristi standardizirani ekstrakt.

Prema Europskoj agenciji za lijekove Rhodiola rosea je tradicionalni medicinski proizvod namijenjen olakšanju simptoma stresa, umora i osjećaja slabosti. Dnevna doza je 144-400 mg ekstrakta.

Tipovi ekstrakata i pozologija:

-      WS^® 1.375 sadrži 200 mg ekstrakta sa 3% rozavina i 1% salidrozida. Koristi se u dnevnoj dozi od 200-400 mg, i to ujutro ili ujutro i sredinom dana.

-      SHR-5 ekstrakt u dozi od 100-680 mg na dan, razdijeljen u jednu do dvije doze tijekom dana. 100 mg ekstrakta sadrži 2,43 mg salidrozida, pa ukupna dnevna doza sadrži 2,4-16,5 mg salidrozida. Kod depresije su najčešće doze od 340 i 680 mg.

-      Rhodiolife postoji u više oblika, a najčešći je sa 5% rozavina i 1% salidrozida. Koristi se u dozi do 500 mg na dan, najčešće razdijeljeno u dvije pojedinačne doze.

-      EPS sadrži oko 1 mg/ml salidrozida na koji je i standardiziran. Koristi se doza od 5-10 ml na dan, odnosno 2-4 kapsule.

Obavezno je koristiti jutarnju dozu, a druga doza bi trebala biti u sredini dana.¹³ Nema ograničenja vremena primjene, nisu poznate kontraindikacije ni interakcije. Također, nema podataka za primjenu u trudnoći i dojenju, pa se zbog toga ne proporuča korištenje bez prethodnog savjetovanja s liječnikom. Nuspojave su rijetke.

Rodiola je bila predmetom velikih znanstvenih istraživanja. Dokazano je da smanjuje akutni stres, da ima učinak kod opće iscrpljenosti, te da može povećati otpornost stanica prema štetnim vanjskim utjecajima. U istraživanjima se primjenjivalo WA 1.375 u dozi 2 x 200 mg/dan.¹⁴

Osim utjecaja na stres, studijama je ispitivan i njen utjecaj na kronični umor, tegobe raspoloženja, depresiju, rješavanje mentalnih zadataka. U svim studijama pokazala je djelotvornost u odnosu na placebo^15–18.

Šafran

Šafran (Corcus sativus L., Iridaceae) je višegodišnja biljka poznata po svojim ljubičastim cvjetovima. Osim što je skupocjen začin, poznat još iz antičkih vremena, i to kao jedan od najskupljih na svijetu, šafran ima ljekovita svojstva. Sadrži više od 150 kemijskih spojeva, uglavnom terpena, terpenskih alkohola i njihovih estera. Od nehlapljivih spojeva sadrži ugljikohidrate, polipeptide, proteine, lipide, vodu, minerale, vitamine, ulja, gume, pektine… Kroketin, krokini, pikrokrokin i šafranal su njegove najvažnije aktivne tvari.

Šafran pomaže kod ublažavanje simptoma depresije, poboljšava pamćenje i koncentraciju, povećava libido, smanjuje simptome PMS-a. Ima potencijal i u ublažavanju brojnih zdravstvenih tegoba uključujući karcinom, kardiovaskularne i Alzheimerovu bolest.

Akhondzadeh i sur. (2004.) uspoređivali su učinak šafrana i imipramina u liječenju blage do umjerene depresije. U toj randomiziranoj, dvostukoslijepoj, pilot kliničkoj studiji sudjelovalo je 30 pacijenata u dobi od 18-55 godina. Na Hamiltonovoj ljestvici za procjenu depresije (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) svi sudionici imali su početnu vrijednost najmanje 18. Studija je trajala 6 tjedana. Sudionici su nasumično podijeljeni tako da su jednom na dan uzimali  kapsulu sa 30 mg šafrana ili kapsulu sa 100 mg imipramina. Značajno poboljšanje depresije tijekom 6 tjedana terapije bilo je prisutno u obje skupine, pa je zaključeno da je šafran u dozi od 30 mg pokazao djelovanje slično imipraminu u liječenju blage do umjerene depresije¹⁹.

U drugim kliničkim studijama uspoređivan je učinak šafrana s fluoksetinom i placebom, te je u oba slučaja pokazan mogući potencijal šafrana kod depresije. Kliničkim studijama ustanovljena je da je 30 mg učinkovita i sigurna dnevna doza ekstrakta šafrana. Ujedno su potvrđeni dobra podnošljivost i sigurnosni profil²⁰.

Nuspojave uzimanjašafrana mogu biti blage glavobolje, mučnina, znojenje, lupanje srca… Kod osoba s niskim krvnim tlakom može uzrokovati prenizak krvni tlak (https://www.webmd.com).  Kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina šafran nema dokazanu sigurnu ni učinkovitu dozu. Zbog nedostatka dostupnih znanstvenih dokaza, ne preporučuje se trudnicama ili dojiljama.

Osim navedenih biljaka, u praksi možemo savjetovati i lavandu (Lavandula angustifolia, Lamiaceae) koja se od davnina koristi kao biljka za smirenje, opuštanje i lakši san. Može se koristiti dermalno, oralno i inhalacijski. To je netoksična biljka, pa se može preporučiti i kod problema spavanja i olakšavanja zaspavljivanja kod male djece.

Također, osim biljaka koje možemo preporučiti za stres, nervozu i nesanicu, ne smijemo zaboraviti melatonin i magnezij.

Melatonin

Melatonin je hormon koji se uglavnom luči u epifizi. No, luči se i u drugim dijelovima tijela kao npr. u probavnom traktu (nakon jela) ili u drugim tkivima.

Glavni učinak melatonina je reguliranje cirkadijanog ritma (ritma spavanja i budnosti), iako se vrlo intenzivno proučavaju i njegova druga djelovanja kao što je antioksidativno. Ta djelovanja odvijaju se na staničnoj razini i još su u fazi proučavanja.

Najviše razine melatonina postižu se tijekom noći, a opadaju u zoru. Također, razina melatonina sa starošću opada, što objašnjava učestalu pojavu nesanice kod starijih osoba. Melatonin ovisi i o količini svjetla kojom smo izloženi tijekom dana.

Poznato je da nedostatak melatonina dovodi do poremećaja spavanja, ali postoji i cijeli niz istraživanja koja pokušavaju dokazati povezanost lučenja melatonina s drugim bolestima - nekim od zloćudnih bolesti, zatim šećernom bolesti tipa 2, reumatoidnim artritisom, metaboličkim sindromom te poremećajima raspoloženja. No, ovog trenutka jedina dokazana djelotvornost melatonina je regulacija sna.

Magnezij

Magnezij slovi za „antistresni“ mineral, jer regulira oslobađanje hormona stresa. Naime, u stresnim situacijama dolazi do povećane potrošnje magnezija, pa time i do povećane potrebe za njim. Jačanjem membrana stanica koje oblažu površinu krvnih žila magnezij može usporiti prolazak hormona stresa u krvne žile i njihovo posljedično sužavanje. Magnezij smiruje živčani sustav, potiskujući provodljivost živčanih impulsa te opušta mišiće. Potreba za njim može se povećati tijekom stresa jer ga tijelo tada pojačano troši.

Literatura:

1.Soulimani, R.; Younos, C.; Jarmouni, S.; Bousta, D.; Misslin, R.; Mortier, F. Behavioural Effects of Passiflora Incarnata L. and Its Indole Alkaloid and Flavonoid Derivatives and Maltol the Mouse. J. Ethnopharmacol.1997, 57 (1), 11–20. https://doi.org/10.1016/S0378-8741(97)00042-1.

2.Guerrero, F. A.; Medina, G. M. Effect of a Medicinal Plant (Passiflora Incarnata L) on Sleep. Sleep Sci.2017, 10 (3), 96–100. https://doi.org/10.5935/1984-0063.20170018.

3.Stribor Marković. Pasiflora | Plantagea https://www.plantagea.hr/fitoterapija/pasiflora/ (accessed Jan 12, 2021).

4.Carrasco, M. C.; Vallejo, J. R.; Pardo-de-Santayana, M.; Peral, D.; Martín, M. Á.; Altimiras, J. Interactions of Valeriana Officinalis L. and Passiflora Incarnata L. in a Patient Treated with Lorazepam. Phyther. Res.2009, 23 (12), 1795–1796. https://doi.org/10.1002/ptr.2847.

5.Naghavi, H. R.; Vazirian, M.; Shayeganpour, A.; Rashidi, H.; Khani, M.; Akhondzadeh, S. Passionflower in the Treatment of Generalized Anxiety: A Pilot Double-Blind Randomized Controlled Trial with Oxazepam. J. Clin. Pharm. Ther.2001, 26 (5), 363–367. https://doi.org/10.1046/j.1365-2710.2001.00367.x.

6.Bourin, M.; Bougerol, T.; Guitton, B.; Broutin, E. A Combination of Plant Extracts in the Treatment of Outpatients with Adjustment Disorder with Anxious Mood: Controlled Study versus Placebo. Fundam. Clin. Pharmacol.1997, 11 (2), 127–132. https://doi.org/10.1111/j.1472-8206.1997.tb00179.x.

7.Wiesner Assessor C Werner, R. J.; Wellnitz, B. Assessment Report on Valeriana Officinalis L., Radix and Valeriana Officinalis L., Aetheroleum.

8.Trevena, L. Sleepless in Sydney--Is Valerian an Effective Alternative to Benzodiazepines in the Treatment of Insomnia? ACP J. Club141 (1), A14-6.

9.Bent, S.; Padula, A.; Moore, D.; Patterson, M.; Mehling, W. Valerian for Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal of Medicine. Am J Med December 2006, pp 1005–1012. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2006.02.026.

10.Cases, J.; Ibarra, A.; Feuillère, N.; Roller, M.; Sukkar, S. G. Pilot Trial of Melissa Officinalis L. Leaf Extract in the Treatment of Volunteers Suffering from Mild-to-Moderate Anxiety Disorders and Sleep Disturbances. Med. J. Nutrition Metab.2011, 4 (3), 211–218. https://doi.org/10.1007/s12349-010-0045-4.

11.Cerny, A.; Schmid, K. Tolerability and Efficacy of Valerian/Lemon Balm in Healthy Volunteers (a Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre Study). Fitoterapia 1999, 70 (3), 221–228. https://doi.org/10.1016/S0367-326X(99)00018-0.

12.Panossian, A.; Wikman, G.; Sarris, J. Rosenroot (Rhodiola Rosea): Traditional Use, Chemical Composition, Pharmacology and Clinical Efficacy. Phytomedicine. Phytomedicine June 2010, pp 481–493. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2010.02.002.

13.Ružičasti žednjak | Plantagea https://www.plantagea.hr/fitoterapija/ruzicasti-zednjak-rodiola-rhodiola-rosea/ (accessed Jan 12, 2021).

14.Edwards, D.; Heufelder, A.; Zimmermann, A. Therapeutic Effects and Safety of Rhodiol Rose Extract WSA® 1375 in Subjects with Life-Stress Symptoms - Results of an Open-Label Study. Phyther. Res.2012, 26 (8), 1220–1225. https://doi.org/10.1002/ptr.3712.

15.Ross, S. M. Rhodiola Rosea (SHR-5), Part 2: A Standardized Extract of Rhodiola Rosea Is Shown to Be Effective in the Treatment of Mild to Moderate Depression. Holist. Nurs. Pract.2014, 28 (3), 217–221. https://doi.org/10.1097/HNP.0000000000000030.

16.Olsson, E. M. G.; Von Schéele, B.; Panossian, A. G. A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Standardised Extract SHR-5 of the Roots of Rhodiola Rosea in the Treatment of Subjects with Stress-Related Fatigue. Planta Med.2009, 75 (2), 105–112. https://doi.org/10.1055/s-0028-1088346.

17.Darbinyan, V.; Aslanyan, G.; Amroyan, E.; Gabrielyan, E.; Malmström, C.; Panossian, A. Clinical Trial of Rhodiola Rosea L. Extract SHR-5 in the Treatment of Mild to Moderate Depression. Nord. J. Psychiatry2007, 61 (5), 343–348. https://doi.org/10.1080/08039480701643290.

18.Shevtsov, V. A.; Zholus, B. I.; Shervarly, V. I.; Vol’skij, V. B.; Korovin, Y. P.; Khristich, M. P.; Roslyakova, N. A.; Wikman, G. A Randomized Trial of Two Different Doses of a SHR-5 Rhodiola Rosea Extract versus Placebo and Control of Capacity for Mental Work. Phytomedicine 2003, 10 (2–3), 95–105. https://doi.org/10.1078/094471103321659780.

19.Akhondzadeh Basti, A.; Moshiri, E.; Noorbala, A. A.; Jamshidi, A. H.; Abbasi, S. H.; Akhondzadeh, S. Comparison of Petal of Crocus Sativus L. and Fluoxetine in the Treatment of Depressed Outpatients: A Pilot Double-Blind Randomized Trial. Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry 2007, 31 (2), 439–442. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2006.11.010.

20.Srivastava, R.; Ahmed, H.; Dixit, R.; Dharamveer; Saraf, S. Crocus Sativus L.: A Comprehensive Review. Pharmacognosy Reviews. Wolters Kluwer -- Medknow Publications July 2010, pp 200–208. https://doi.org/10.4103/0973-7847.70919