Alfa lipoična kiselina

Email facebook twitter LinkedIn gbuzz
Autorica članka: Gordana Talić, mag.pharm.

Dodaci prehrani koji se nalaze na tržištu uglavnom je preporučuju kao „antioksidans nad antioksidansima“, zatim samostalno ili u kombinaciji sa cimetom u regulaciji dijabetesa, te u suplementaciji sportaša.

Alfa lipoična kiselina

Kako danas između ponuđenih preparata odabrati za sebe, ili savjetovati pacijentu baš onaj kojim će se postići najveća moguća dobrobit za organizam? Odluka je svakog pojedinca hoće li se držati dosad ponuđenih supstancija ili će potražiti nove puteve liječenja. U svakom slučaju, prvo treba razmotriti dostupne činjenice, a onda se možda i odvažiti na neki novi pristup.

Alfa lipoična kiselina (LA; IUPAC:5-(1,2-dithiolan-3-yl) pentanoic acid) ili kako se još u literaturi naziva tioktična kiselina, masna je kiselina koju mogu sintetizirati biljke i životinje. Izolirana je iz goveđe jetre 1951. godine (Reed i sur.) i prvotno je smatrana vitaminom. U ljudskom organizmu nalazimo je u svakoj stanici tijela, jer sudjeluje kao kofaktor u procesu stvaranja energije. Naročito se naglašava njeno antioksidativno djelovanje, ali i učinak njenog reaktivnijeg reduciranog oblika, dihidrolipoične kiseline (DHLA). Zapravo se smatra idealnim antioksidansom, jer ima sve njegove idealne odlike (Packer i sur.) - lako neutralizira slobodne radikale, kelira teške metale, zbog amfifilnog karaktera ulazi u sve stanice u tijelu, stupa u reakciju s ostalim antioksidansima i regenerira ih, a pritom ne izaziva značajnije nuspojave. Zbog  toga je još nazivaju i „antioksidansom nad antioksidansima“.

LA također pokazuje antimutagenu i antikancerogenu aktivnost. Upravo zbog njene uloge u organizmu i kemijsko fizikalnih karakteristika odavno je predmet raznih istraživanja, mada onih in vivo ima jako malo. Aktualne studije podupiru upotrebu alfa lipoične kiseline kao suportivne komponente u liječenju mnogih bolesti - npr. dijabetesa, kardiovaskularnih, neurodegenerativnih (MS, Alzheimerova bolest), autoimunih bolesti, raka i AIDS-a.

Kemijski gledano, LA je mala molekula koja se sastoji od osam ugljikovih atoma i dvije tiolne skupine koje mogu biti oksidirane ili reducirane. Kada su te dvije skupine oksidirane govorimo o alfa lipoičnoj kiselini (LA), dok je reducirajući, reaktivniji oblik LA, poznat kao dihidrolipoična kiselina (DHLA). Budući da ima jedan kiralni centar i asimetrični lanac ugljikovodika, nalazimo je u obliku dva optička izomera: R-LA i L-LA. Samo R-izomer stvara se endogeno, dok sintetski preparati sadrže racemičnu smjesu R i L izomera. I LA i DHLA su amfifilne molekule, tj. pokazuju hidrofilne i hidrofobne karakteristike.

Biosinteza endogene R-alfa lipoične kiseline u ljudskom organizmu odvija se uglavnom de novo iz oktanske kiseline u mitohondrijima, gdje vezana za  proteine djeluje kao esencijalni kofaktor enzimatskih kompleksa u reakcijama stvaranja energije i katabolizmu aminokiselina razgranatog lanca. Podrobnije, sudjeluje u ciklusu limunske kiseline kao kofaktor piruvat dehidrogenaze koja konvertira piruvat u AcCoA i alfa ketogluratat dehidrogenaze kojom alfa ketoglutarat prelazi u sukcinil CoA. Katabolizam se odnosi na aminokiseline leucin, izoleucin i valin.

Izvori

Hrana primarno bogata egzogenom LA je hrana životinjskog podrijetla: crveno meso, jetra, srce i bubrezi, a glavni biljni izvori su brokula, špinat, rajčica, krumpir, grašak i rižino mekinje. Važno je reći da konzumacija slobodne LA iz hrane nije pokazala značajan porast njene koncentracije u plazmi i na staničnom nivou.

Što se tiče dodataka prehrani, nakon peroralne konzumacije koja je bolja u odsustvu hrane, u dozi od 200-600 mg apsorpcija je i do 1000 puta veća nego iz prehrambenih namirnica. Apsorpcija L oblika nakon peroralne upotrebe manja je od R oblika, dok nema razlike u njihovoj plazmatskoj koncentraciji nakon intravenozne primjene. Farmakokinetičke studije kod ljudi pokazuju da se 30-40% peroralno uzete racemične smjese apsorbira, a maksimalna koncentracija u plazmi doseže se nakon 30 minuta do jednog sata, nakon čega se brzo smanjuje. Metabolizira se u jetri u procesu mitohondrijske beta oksidacije.

Budući da je otkrivena prije više od pola stoljeća, alfa lipoična kiselina  koristila se u tretiranju različitih stanja organizma, da bi se danas u suplementaciji isprofilirala uglavnom kao antioksidans i poželjna komponenta u regulaciji dijabetesa. U zadnje vrijeme, u nekoliko je studija pokazano i njeno antikancerogeno te antimutageno djelovanje.

Antioksidativna svojstva

„Čistač“ organizma od slobodnih radikala

Oksidacijski stres je definiran kao pomak ravnoteže u staničnim oksidativno-redukcijskim reakcijama prilikom čega dolazi do stvaranja slobodnih radikala kisika. Posljedica toga je gubitak ravnoteže stvaranja slobodnih radikala i mogućnosti neke stanice da ih razgradi, a rezultira promjenama vezanim uz oštećenje stanica.

Biokemijski su najznačajniji reaktivni oblici kisika (reactive oxygen species - ROS) što je zajednički naziv za radikale kisika (superoksidni, hidroksilni, peroksilni…) kao i reaktivne neradikalne derivate kisika (vodikov peroksid, hipokloritna kiselina, singletni kisik…).

LA je univerzalni endogeni i egzogeni antioksidans, jer direktno neutralizira ROS u svojem oksidiranom ili reduciranom obliku (više). Topljiva je u vodi i u mastima što joj omogućava antioksidativno djelovanje u citosolu i plazmatskoj membrani, u plazmi i lipoproteinima plazme. LA neutralizira hidroksilne radikale, hipokloritnu kiselinu i singletni kisik. DHLA neutralizira superoksidne i peroksil slobodne radikale.

Regeneracija antioksidansa

Kada antioksidans neutralizira slobodni radikal i sam prelazi u oksidirani oblik te nije u mogućnosti blokirati ROS dok se ne prevede u reducirajući oblik. DHLA je snažan reducirajući agens koji te oksidirane oblike raznih antioksidansa može prevesti u reducirane, uključujući C vitamin i glutation. DHLA također može reducirati oksidirani oblik alfa-tokoferola prilikom redukcije C vitamina koji je u mogućnosti reducirati taj radikal, te koenzim Q10. Samo za usporedbu, redoks potencijal LA/DHLA iznosi 0,32 V, a glutationa i glutation disulfida, GSH/GSSG iznosi 0,24 V.

Sumarno možemo reći da LA reciklira i produžuje životni vijek vitamina C, glutationa i koenzima Q10, a indirektno i vitamina E.

Kelacija metala

Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da LA i DHLA mogu kelirati redoks aktivne metale poput iona željeza, bakra, mangana i cinka. Ti metali mogu izazvati oksidativnu štetu katalizirajući reakcije u kojima nastaju visoko reaktivni slobodni radikali. Komponente koje keliraju takve slobodne metale mogle bi biti stepenica u liječenju neurodegenerativnih i ostalih kroničnih bolesti kod kojih je oksidativna šteta uzrokovana upravo njima. Bush i sur. pokazali su da kelcija željeza i bakra posredovana DHLA, daje pozitivne efekte u liječenju Alzheimerove bolesti, smanjujući štetan utjecaj slobodnih radikala. Također, na životinjskom je modelu dokazano da LA smanjuje akumulaciju tih metala u organizmu.

Diabetes mellitus 

Značajna je primjena LA u liječenju dijabetesa tipa II, a njezino se djelovanje ispoljava kroz različite mehanizme. Potencijalno je moguća ali nedovoljno istražena i u liječenju dijabetesa tipa I.

Kao prvo, utječe na regulaciju glukoze u krvi tako da povećava translokaciju GLUT4 glukoza transportera u staničnu membranu, kao što to čini inzulin vezujući se na inzulinske receptore, te pokreće reakcije fosforilacije koje uzrokuju translokaciju. Mehanizam djelovanja nije sasvim razjašnjen, a rezultat je povećan unos glukoze u adipocite i stanice mišića. Studija provedena na 72 osobe koje su peroralno uzimale 600 mg/dan LA tijekom četiri tjedna, pokazala je za 25% veću osjetljivost na inzulin.

Zatim, pozitivno utječe na na krvožilni i nervni sustav dijabetičara koji kao komplikacije kronične bolesti razvijaju mikroangiopatije (retinopatija, nefropatija) i makroangiopatije (koronarna, cerebrovaskularna, periferna vaskularna) te neuropatije. Naime, oksidativni stres i hiperglikemija rezultiraju stvaranjem slobodnih radikala kisika koji oštećuju stanice endotela krvnih žila i neurone, a LA to umanjuje.

Nedavno je također dokazano da intravenozna primjena LA povećava vazodilataciju krvnih žila osoba oboljelih od dijabetesa tipa 2, a posebno je značajno napomenuti blagotvoran učinak na povećanje mikrocirkulacije i time smanjenje simptoma dijabetičke periferne neuropatije. Zanimljivo je da je u Njemačkoj odobreno intavenozno i peroralno liječenje periferne dijabetičke neuropatije s LA (oštećenje živčanog sustava koje se manifestira kroz smanjenje osjeta, utrnulost, žarenje, osjećaj hladnoće, i neuropatsku bol uglavnom donjih ekstremiteta).

Lipoična kiselina i karcinom

Antioksidativno djelovanje LA u vidu djelovanja na slobodne radikale koji mogu izazvati niz staničnih promjena u okviru nastanka karcinoma, razmatrano je u brojnim studijama. NF-kB (Nuclear factor-kB) je transkripcijski faktor koji regulira ekspresiju gena uključenih u imunološki odgovor, apoptozu i stanični ciklus. Nepravilna regulacija NF-kB može dovesti do upalnih i autoimunih bolesti, virusnih infekcija i do raka. Vig-Varga i sur. demonstrirali su da se aktivnost takvog NF-kB inhibira dodatkom LA u tumorogeničnim stanicama miševa i ljudi. Slične studije pokazale su i antitumorsko djelovanje LA u stanicama melanoma i karcinoma ovarija kod miševa.

LA također pokazuje antimutagena svojstva, pa je neki svrstavaju u skupinu prirodnih antimutagena. Nedavno je dokazano da aplikacija LA u stanice karcinoma dojke inhibira daljnje metastaziranje, vjerojatno smanjujući aktivnost MMP. Ohrabrujući rezultati dobiveni su i u malim studijama na životinjama i ljudima - vezano za sposobnost LA da reducira štetne nuspojave kemoterapije kao što su periferna neuropatija i oštećenje miokarda.

Još ponešto o LA

Zbog svojih svojstava, LA dobiva širu primjenu za određena stanja organizma. Tako se koristi za zaštitu jetre, kod oštećenja živčanog sustava oboljelih od HIV-a, Alzheimerove bolesti i multiple skleroze, hiperlipidemije i glaukoma.

Što se tiče doziranja studije pokazuju maksimalan učinak doze u rasponu od 150-600 mg/dan (npr. 600 mg/dan za tretitanje dijabetičke neuropatije, a 150 mg/dan za glaukom).

Dodaci prehrani koji se nalaze na tržištu uglavnom je preporučuju kao „antioksidans nad antioksidansima“, zatim samostalno ili u kombinaciji sa cimetom u regulaciji dijabetesa, te u suplementaciji sportaša. Preporučene doze su 100-300 mg/dan, a FDA nije odobrila utvrđen dnevni unos.

Literatura:

  1. Carreau JP. Biosynthesis of lipoic acid via unsaturated fatty acids. Methods Enzymol. 1979;62:152-158.
  2. Reed LJ. A trail of research from lipoic acid to alpha-keto acid dehydrogenase complexes. J Biol Chem. 2001;276(42):38329-38336.
  3. Smith AR, Shenvi SV, Widlansky M, Suh JH, Hagen TM. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress. Curr Med Chem. 2004;11(9):1135-1146.
  4. Kramer K, Packer L. R-alpha-lipoic acid. In: Kramer K, Hoppe P, Packer L, eds. Nutraceuticals in Health and Disease Prevention. New York: Marcel Dekker, Inc.; 2001:129-164.
  5. Cicchillo RM, Iwig DF, Jones AD, et al. Lipoyl synthase requires two equivalents of S-adenosyl-L-methionine to synthesize one equivalent of lipoic acid. Biochemistry. 2004;43(21):6378-6386.
  6. Zhao X, Miller JR, Jiang Y, Marletta MA, Cronan JE. Assembly of the covalent linkage between lipoic acid and its cognate enzymes. Chem Biol. 2003;10(12):1293-1302.
  7. Hermann R, Niebch G, Borbe HO, et al. Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different racemic alpha-lipoic acid formulations in healthy volunteers. Eur J Pharm Sci. 1996;4:167-174.
  8. Teichert J, Hermann R, Ruus P, Preiss R. Plasma kinetics, metabolism, and urinary excretion of alpha-lipoic acid following oral administration in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2003;43(11):1257-1267.
  9. Gleiter CH, Schug BS, Hermann R, Elze M, Blume HH, Gundert-Remy U. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic acid enantiomers. Eur J Clin Pharmacol. 1996;50(6):513-514.
  10. Breithaupt-Grogler K, Niebch G, Schneider E, et al. Dose-proportionality of oral thioctic acid--coincidence of assessments via pooled plasma and individual data. Eur J Pharm Sci. 1999;8(1):57-65.
  11. Evans JL, Heymann CJ, Goldfine ID, Gavin LA. Pharmacokinetics, tolerability, and fructosamine-lowering effect of a novel, controlled-release formulation of alpha-lipoic acid. Endocr Pract. 2002;8(1):29-35.
  12. Bustamante J, Lodge JK, Marcocci L, Tritschler HJ, Packer L, Rihn BH. Alpha-lipoic acid in liver metabolism and disease. Free Radic Biol Med. 1998;24(6):1023-1039.
  13. Harris RA, Joshi M, Jeoung NH, Obayashi M. Overview of the molecular and biochemical basis of branched-chain amino acid catabolism. J Nutr. 2005;135(6 Suppl):1527S-1530S.
  14. Packer L. alpha-Lipoic acid: a metabolic antioxidant which regulates NF-kappa B signal transduction and protects against oxidative injury. Drug Metab Rev. 1998;30(2):245-275.
  15. Jones W, Li X, Qu ZC, Perriott L, Whitesell RR, May JM. Uptake, recycling, and antioxidant actions of alpha-lipoic acid in endothelial cells. Free Radic Biol Med. 2002;33(1):83-93.
  16. May JM, Qu ZC, Mendiratta S. Protection and recycling of alpha-tocopherol in human erythrocytes by intracellular ascorbic acid. Arch Biochem Biophys. 1998;349(2):281-289.
  17. Kozlov AV, Gille L, Staniek K, Nohl H. Dihydrolipoic acid maintains ubiquinone in the antioxidant active form by two-electron reduction of ubiquinone and one-electron reduction of ubisemiquinone. Arch Biochem Biophys. 1999;363(1):148-154.
  18. Upston JM, Terentis AC, Stocker R. Tocopherol-mediated peroxidation of lipoproteins: implications for vitamin E as a potential antiatherogenic supplement. FASEB J. 1999;13(9):977-994.
  19. Valko M, Morris H, Cronin MT. Metals, toxicity and oxidative stress. Curr Med Chem. 2005;12(10):1161-1208.
  20. Doraiswamy PM, Finefrock AE. Metals in our minds: therapeutic implications for neurodegenerative disorders. Lancet Neurol. 2004;3(7):431-434.
  21. Ou P, Tritschler HJ, Wolff SP. Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metal-chelating antioxidant? Biochem Pharmacol. 1995;50(1):123-126.
  22. Suh JH, Zhu BZ, deSzoeke E, Frei B, Hagen TM. Dihydrolipoic acid lowers the redox activity of transition metal ions but does not remove them from the active site of enzymes. Redox Rep. 2004;9(1):57-61.
  23. Yamamoto H, Watanabe T, Mizuno H, et al. The antioxidant effect of DL-alpha-lipoic acid on copper-induced acute hepatitis in Long-Evans Cinnamon (LEC) rats. Free Radic Res. 2001;34(1):69-80.
  24. Suh JH, Moreau R, Heath SH, Hagen TM. Dietary supplementation with (R)-alpha-lipoic acid reverses the age-related accumulation of iron and depletion of antioxidants in the rat cerebral cortex. Redox Rep. 2005;10(1):52-60.
  25. Konrad D. Utilization of the insulin-signaling network in the metabolic actions of alpha-lipoic acid-reduction or oxidation? Antioxid Redox Signal. 2005;7(7-8):1032-1039.
  26. Yaworsky K, Somwar R, Ramlal T, Tritschler HJ, Klip A. Engagement of the insulin-sensitive pathway in the stimulation of glucose transport by alpha-lipoic acid in 3T3-L1 adipocytes. Diabetologia. 2000;43(3):294-303.
  27. Estrada DE, Ewart HS, Tsakiridis T, et al. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme alpha-lipoic acid/thioctic acid: participation of elements of the insulin signaling pathway. Diabetes. 1996;45(12):1798-1804.
  28. Biewenga GP, Haenen GR, Bast A. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. Gen Pharmacol. 1997;29(3):315-331.
  29. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. Treat Endocrinol. 2004;3(3):173-189.
  30. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ, Haring HU. Thioctic acid--effects on insulin sensitivity and glucose-metabolism. Biofactors. 1999;10(2-3):169-174.
  31. Arivazhagan P, Panneerselvam SR, Panneerselvam C: Effect of DL-alpha-lipoic acid on the status of lipid peroxidation and lipids in aged rats. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2003, 58, B788–B791.
  32. Bast A, Haenen GR: Lipoic acid: a multifunctional antioxidant. Biofactors, 2003, 17, 207–213.
  33. Biewenga G, Haenen G, Bast A: The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. Gen Pharmacol, 1997, 29, 315–331.
  34. Bilska A, W3odek L: Lipoic acid-the drug of the future. Pharmacol Rep, 2005, 57, 570–577.
  35. Carreau JP: Biosynthesis of lipoic acid via unsaturated fatty acids. Meth Enzymol, 1979, 62, 152–158.
  36. Cremer DR, Rabeler R, Roberts A, Lynch B.: Safety evaluation of alpha-lipoic acid (ALA). Regul Toxicol Pharmacol, 2006, 46, 29–41.
  37. De Marco VG, Bosanquet JP, Rawlani VR, Skimming JW: Lipoic acid decreases exhaled nitric oxide concentrations in anesthetized endotoxemic rats. Vasc Pharmacol, 2005, 43, 4040–10.
  38. Doraiswamy PM, Finefrock AE: Metals in our minds: therapeutic implications for neurodegenerative disorders. Lance Neurol, 2004, 3, 431–434.
  39. Ghibu S, Richard C, Vergely C, Zeller M, Cottin Y, Rochette L: Antioxidant properties of an endogenous thiol: Alpha-lipoic acid, useful in the prevention of cardiovascular diseases. J Cardiovasc Pharmacol, 2009, 54, 391–398.
  40. Gleiter CH, Schug BS, Hermann R, Elze M, Blume HH, Gundert-Remy U: Influence of food intake on the bioavailability of thioctic acid enantiomers (letter). Eur J Clin Pharmacol, 1996, 50, 513–514.
  41. Heinisch BB, Francesconi M, Mittermayer F, Schaller G, Gouya G, Wolzt M, Pleiner: Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial, Eur J Clin Invest, 2010, 40, 148–154.
  42. Kataoka H: Chromatographic analysis of lipoic acid and related compounds. J Chromatogr B, 1998, 717, 247–262.
  43. Lachman J, Hamouz K, Orsak M, Pivec V: Potato tubers as a significant source of antioxidants in human nutrition. Rostlinna Vyroba, 2000, 46, 231–236.
  44. Lee HS, Na MH, Kim WK: a-Lipoic acid reduces matrix metalloproteinase activity in MDA-MB-231 human breast cancer line. Nutr Res, 2010, 30, 403–409.
  45. Kozlov AV, Gille L, Staniek K, Nohl H: Dihydrolipoic acid maintains ubiquinone in the antioxidant active form by two-electron reduction of ubiquinone and one-electron reduction of ubisemiquinone. Arch Biochem Biophys, 1999, 363, 148–154
  46. Miadokova E, Vlckova V, Duhova V: Antimutagenic effect of alpha-lipoic acid on three model test systems. Pharmazie, 2000, 55, 862–863.
  47. Novotny L, Rauko P, Cojocel C: alpha-Lipoic acid – the potential for use in cancer therapy. Neoplasma, 2008, 55, 81–86.
  48. Packer L: alpha-Lipoic acid: a metabolic antioxidant which regulates NF-kB signal transduction and protects against oxidative injury. Drug Metab Rev, 1998, 30, 245–275.
  49. Packer L, Witt EH, Tritschler HJ: alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med, 1995, 19, 227–250.
  50. Reed LJ, DeBusk BG, Gansalus IC, Hornberger Jr CS: Crystalline alpha-lipoic acid: a catalytic agent associated with pyruvate dehydrogenase. Ciences, 1951, 114, 93–94.
  51. Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, Smith AR, Hagen TM: Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta, 2009, 1790, 1149–1160.
  52. Singh U, Jialal I: Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes. Nutr Rev, 2008, 66, 646–657.
  53. Suzuki YJ, Aggarwal BB, Packer L: Alpha-lipoic acid is a potent inhibitor of NF-kappa B activation in human T cells. Biochem Biophys Res Commun, 1992, 189, 1709–1715.
  54. Van de Mark K, Chen JS, Steliou K, Perrine SP, Faller DV: Alpha-lipoic acid induces p27Kip-dependent cell cycle arrest in non-transformed cell lines and apoptosis in tumor cell lines. J Cell Physiol, 2003, 194, 325–340.
  55. Vig-Varga E, Benson EA, Limbil TL, Allison BM, Goebl MG, Harrington MA: Alpha-lipoic acid modulates ovarian surface epithelial cell growth. Gynecol Oncol, 2006, 103, 45–52.
  56. Yan LJ, Traber MG, Kobuchi H, Matsugo S, Tritscher HJ, Packer L: Efficacy of hypochlorous acid scavengers in the prevention of protein carbonyl formation. Arch Biochem Biophys, 1996, 327, 330–334.

 

 

 

 


Email facebook twitter LinkedIn gbuzz
Banner Banner